Thomas Clozel, M.D., Co-fondator și CEO al Owkin – Seria de interviuri

Thomas Clozel, M.D. este co-fondatorul și CEO-ul Owkin, o companie biotehnologică AI care revoluționează industria sănătății. Cu un background în cercetare clinică, Clozel a fost esențial în conducerea Owkin de la înființarea sa în 2016. Sub conducerea sa, compania a atins repere importante, inclusiv atragerea de finanțări substanțiale și încheierea de parteneriate strategice cu mari companii farmaceutice. A fost profesor asistent de Onco-Hematologie Clinic la Hôpital Henri Mondor din Paris și fost membru al laboratorului de oncologie al dr. Ari Melnick la Weill Cornell Medical College.

Owkin este o companie de biotehnologie AI care dezvoltă sisteme AI autonome concepute pentru a accelera cercetarea biomedicală și descoperirea de medicamente. Fondată în 2016 de oncologul Thomas Clozel și cercetătorul în învățare automată Gilles Wainrib, compania combină modele AI avansate cu date multimodale ale pacienților, cercetare biologică și expertiză clinică pentru a ajuta echipele farmaceutice să înțeleagă mai bine bolile, să identifice ținte terapeutice, să descopere biomarkeri și să ia decizii R&D mai informate. Platforma sa de top, K Pro, acționează ca un „științist AI” capabil să orchestreze modele specializate și instrumente de cercetare pentru a analiza întrebări biologice complexe, Owkin lucrând în final spre ceea ce numește SuperInteligență Artificială Biologică: un sistem AI auto‑îmbunătățit capabil să efectueze autonom părți tot mai mari ale procesului de descoperire a medicamentelor.

Owkin a stabilit relații strategice cu mari companii biofarmaceutice, printre care Sanofi, Bristol Myers Squibb și MSD, și a construit o rețea globală ce cuprinde cercetători academici, clinicieni, parteneri de date ale pacienților și infrastructură de laborator.

Cariera dumneavoastră a cuprins hematologia clinică, cercetarea oncologică și biologia computațională. Când aţi co‑fondat Owkin în 2016, ce limitări aţi observat în cercetarea medicală convențională care v‑au convins că AI‑ul ar putea ajuta oamenii de ştiinţă să înţeleagă boala diferit?

Eram oncolog și vedeam pacienţi de 35 de ani cu cancer, dar nimic din istoricul lor nu explica de ce au dezvoltat boala sau de ce au recidivat. Nu dispuneam de știință bună pentru a explica acest lucru – nici măcar cu toată cercetarea din ultimele o sută de ani. Așadar m‑am gândit: biologia nu este o problemă la scară umană. Necesită raționament pe scară largă, de la molecule la organisme întregi, și simultan pe multe tipuri diferite de date – de la biopsii tisulare la istoricul de tratament al pacientului. Pentru asta, aveam nevoie de AI. Și am considerat că singurele date care ne pot apropia de această înțelegere la oameni sunt datele pacienților. Astfel, în 2016 am co‑fondat Owkin cu Gilles Wainrib și am început cu învățarea federată – o metodă care permite modelelor AI să învețe din datele spitalelor fără ca aceste date să părăsească spitalul – pentru a debloca acele date și a găsi răspunsurile.

AI‑ul generativ poate produce un număr mare de ipoteze biologice plauzibile. Cum ar trebui cercetătorii să distingă o descoperire cu adevărat nouă de o corelație convingătoare, dar în final falsă, generată de AI?

Trebuie să consideraţi toate ipotezele greșite până când demonstraţi contrariul. Așa este concepută metoda. Cred că agenții AI de frontieră – sisteme AI avansate și autonome – când li se oferă acces la instrumentele și datele potrivite, vor genera ipoteze mai precise decât noi în prezent. La Owkin, modelele noastre clasifică ipotezele în funcție de probabilitatea ca acestea să reziste, pe baza tiparelor învățate din date.

Totuși, trebuie să le testăm mai întâi în laborator și apoi în studii clinice, înainte să le acordăm încredere deplină. La Owkin facem acest lucru prin ceea ce numim „laboratorul în buclă” – testăm fiecare predicție AI pe probe biologice reale înainte de a o considera de încredere – și apoi în studiile clinice. Deci, în continuare testăm experimental fiecare ipoteză, așa cum am făcut întotdeauna. AI‑ul ne ajută să utilizăm resursele mai eficient, orientându‑ne spre căile de testare cu cele mai mari șanse de succes.

K Pro combină patologia, genomica, biologia spațială și rezultatele clinice. Cum face reunirea acestor tipuri diferite de date să producă dovezi biologice mai puternice decât utilizarea unui singur set de date sau a unei singure modalități?

Încercăm să vedem imaginea completă a ceea ce a cauzat boala unei persoane. Fiecare dintre aceste tipuri de date oferă o „fotografie” a unei părți a problemei – dar niciunul singur nu poate oferi explicația cauzală completă.

Dacă poţi privi boala din multiple unghiuri simultan, te apropii de imaginea completă. Asta este ceea ce ne dorim să facem la fiecare scară a biologiei – de exemplu, să legăm activitatea genică de structura fizică a țesutului și să corelăm biologia de bază a pacientului (genele și moleculele) cu ceea ce se observă în clinică (imagini tisulare, dosare medicale, răspunsul la tratament).

Acesta este motivul pentru care AI‑ul este atât de important: poate combina aceste tipuri foarte diferite de date și poate descoperi tiparele subiacente care ne apropie de imaginea completă – ceva extrem de dificil de realizat de mintea umană pe cont propriu.

Owkin descrie descoperirile generate de AI ca ipoteze, nu ca fapte. Ce etape trebuie să parcurgă o ipoteză K Pro înainte ca echipa dumneavoastră să o considere suficient de semnificativă biologic pentru a influența o decizie de dezvoltare a unui medicament?

Patru etape.

Mai întâi, replicarea computațională: semnalul rezistă când este verificat pe seturi de date independente de pacienți și pe tipuri de date care nu au fost folosite pentru a-l genera inițial? Acest pas este ieftin de rulat și elimină majoritatea candidaților în stadiu incipient.

A doua, examinarea mecanistică: există o explicație coerentă, cauzală – o piesă de biologie plauzibilă? Și dovezile susțin cu adevărat ceea ce modelul afirmă? Investigăm dovezile subiacente, nu doar concluzia. Aici contribuția echipei noastre de experți biomedicali este esențială.

A treia, o testăm în laborator. Verificăm predicția folosind modele derivate din pacienți – inclusiv organoizi (versiuni miniaturale, cultivate în laborator, ale tumorii pacientului) – prin teste de medicamente și experimente de editare genetică. Acesta este pasul în care o corelație devine o afirmație cauzală reală, sau nu.

A patra, pacienții. În prezent testăm OKN4395 – un candidat‑medicament al cărui mecanism biologic a fost înțeles cu ajutorul K Pro – în studiul nostru clinic INVOKE. Folosim, de asemenea, acest studiu pentru a îmbunătăți AI‑ul: colectează date detaliate ale pacienților pe parcurs, astfel că nu testăm doar un medicament, ci și dacă raționamentul modelului privind mecanismul bolii și populația potrivită de pacienți a fost corect.

Owkin testează predicțiile selectate de K Pro în laboratorul umed folosind abordări precum organoizi derivați din pacienți și perturbări genetice. Cum îmbunătățește feedback‑ul din laborator sistemul și ce se întâmplă când rezultatele experimentale contrazic predicția inițială?

K Pro prezice biologie nouă, noi proiectăm experimentul și îl testăm pe modele de laborator derivate din pacienți – inclusiv organoizi, co‑cultură (cultivarea simultană a diferitelor tipuri de celule pentru a observa interacțiunile) și modele în care anumite gene au fost activate sau dezactivate. Rezultatele sunt apoi reintegrate în sistem pentru a-l îmbunătăţi. Astăzi, părţi din această buclă se fac încă manual; automatizarea completă este următorul nostru pas.

Am măsurat deja efectul acestui feedback. Într-un studiu publicat pe ArXiv (un depozit pentru lucrări științifice) în acest an, agenții AI care au primit acest tip de feedback iterativ din laborator au fost cu 166–185 % mai buni decât selecția aleatorie în identificarea genelor care modifică semnificativ comportamentul unei celule – genuri de gene pe care ar merita să le țintim cu un medicament.

Ce metrici ar trebui să folosească companiile farmaceutice pentru a evalua un „științist AI”? Ar trebui succesul să fie măsurat prin acuratețea predictivă, reproductibilitate, numărul de ținte validate, decizii îmbunătățite în studiile clinice sau alt standard?

Considerăm că cel mai important reper este fiabilitatea. Un AI care uneori produce un răspuns foarte precis este interesant, dar sistemele AI devin cu adevărat utile industriei doar când pot răspunde aceleiași întrebări în același mod, în mod fiabil, indiferent de câte ori sunt interogate.

Acesta este factorul care mută aceste sisteme de la o demonstrație spectaculoasă la fundația unui flux de lucru real. Așa am construit K Pro – pentru ca raționamentul AI din interior să urmeze același proces reproductibil și transparent de fiecare dată când răspunde la o întrebare.

Reproductibilitatea științifică este esențială în cercetarea de medicamente. Cum arată K Pro pentru cercetători seturile de date, fluxurile de lucru analitice și pașii de raționament care au condus la o concluzie, astfel încât rezultatele să poată fi revizuite independent?

K Pro documentează și afișează procesul de raționament pe care AI‑ul îl parcurge pentru a răspunde fiecărei interogări.

Fiecare set de date utilizat este identificat prin sursă și versiune. Poţi vedea grupul de pacienţi restrâns la fiecare pas de filtrare – de exemplu, cum patru mii de pacienţi au devenit trei sute. Fiecare instrument utilizat este afișat. Fiecare „abilitate” utilizată este afișată. Fiecare pas de raționament este afișat.

O „abilitate” este un flux de lucru științific codificat o singură dată – secvența de analize, pragurile, raționamentul – pe care K Pro îl aplică identic de fiecare dată când este relevant. Abilitățile sunt deosebit de importante pentru reproducibilitate, deoarece reprezintă una dintre modalitățile prin care K Pro reduce variabilitatea naturală a sistemelor AI – aceeași sarcină rulată de două ori ar trebui să ofere același răspuns. Continuăm să dezvoltăm acest aspect, deoarece capacitatea de a verifica munca unui AI este un avantaj cheie în industria noastră.

Owkin dezvoltă agenți K Pro special creați pentru AstraZeneca și Sanofi. Ce v‑a învățat colaborarea cu acești parteneri despre integrarea „științistilor AI” în fluxurile de lucru farmaceutice existente fără a slăbi supravegherea umană, guvernanța sau rigurozitatea științifică?

Trebuie să întâlniţi companiile farmaceutice acolo unde se află. Fiecare companie are o structură diferită, un istoric diferit și un apetit diferit pentru adoptarea AI‑ului – și în cadrul fiecărei companii, diferite echipe au nevoi diferite.

Experiența noastră de aproape un deceniu de colaborare cu companii farmaceutice ne arată că acestea vor prioritiza întotdeauna supravegherea și rigoarea, și nu vei intra nici măcar pe ușă fără să îndeplinești standardele lor de guvernanță.

De aceea am construit K Pro să fie interpretabil – adică poţi vedea cum raționează, ce instrumente selectează și ce date accesează – suficient de flexibil pentru a funcționa în sistemele existente ale unei companii fără a le obliga să schimbe infrastructura și capabil să acceseze datele proprietare exact acolo unde sunt deja stocate, fără a le muta sau duplica.

Asta contribuie semnificativ la construirea încrederii necesare pentru adoptarea de către industria farmaceutică.

Datele multimodale ale pacienţilor pot conţine părtiniri instituţionale, adnotări inconsistente şi populaţii subreprezentate. Cum previne Owkin ca aceste limitări să devină concluzii biologice înşelătoare sau să restricţioneze pacienţii care ar putea beneficia de o descoperire?

Toate datele conţin un anumit tip de părtinire, fie că provine din laboratorul de origine, fie din populaţia pe care o reprezintă. Abordarea noastră este să înţelegem seturile de date cât mai complet posibil, pentru a identifica dacă există părtinire și cum să o corectăm.

Putem face acest lucru pentru că avem relaţii solide cu cercetătorii care au generat iniţial fiecare set de date și aceştia ne ajută să le examinăm în profunzime.

Suntem încrezători că, dacă există un set de date relevant, îl putem găsi. Dar dacă există o lacună – de exemplu, o populație de pacienţi nu este bine reprezentată în datele existente – putem genera noi date la standarde riguroase, colaborând cu parteneri academici, așa cum am făcut cu setul de date MOSAIC.

Aţi descris obiectivul pe termen lung al Owkin ca SuperInteligență Artificială Biologică. Ce capabilităţi ar diferenţia aceasta de instrumentele de cercetare AI de astăzi și ce dovezi v‑ar convinge că un sistem AI înţelege cu adevărat biologia, nu doar identifică tipare tot mai sofisticate?

SuperInteligența Artificială Biologică (BASI) – termenul nostru pentru un sistem AI capabil să propună independent biologie nouă și corectă – va apărea când un sistem AI începe să sugereze în mod fiabil noi mecanisme biologice pe care cercetarea umană nu le‑a descoperit încă și care ulterior se dovedesc a fi corecte.

Construim spre acest obiectiv cu un sistem care poate:

• Să lucreze autonom, rafinând propriile ipoteze fără a necesita intervenție umană la fiecare pas, inclusiv proiectarea și rularea experimentelor în laboratoare automate
• Să raționeze despre cauză‑și‑efect în sistemele biologice, nu doar să identifice corelații

În ceea ce privește dacă AI‑ul „înţelege” cu adevărat biologia, aceasta este o întrebare filozofică interesantă. La ce moment devin reprezentările interne ale unui model suficient de complexe încât să fie considerate înţelegere reală, și nu doar potrivire de tipare foarte sofisticată? Pentru moment, mă voi mulțumi cu faptul că poate sugera în mod fiabil biologie nouă care se dovedește a fi adevărată.

Vă mulțumim pentru interviul excelent, cititorii care doresc să afle mai multe ar trebui să viziteze Owkin.