AlphaGenome 2 de la Google DeepMind prezice efectele variantelor în funcție de starea celulară

Google DeepMind a anunțat AlphaGenome 2 pe 11 noiembrie 2026, un model de învățare profundă care prezice modul în care variantele ADN-ului afectează reglarea genelor în diferite tipuri și stări de celule. Antrenat pe peste 100 de milioane de profiluri celulare individuale, modelul este disponibil pentru cercetare necomercială și în previzualizare privată pentru cercetare comercială.

Lansarea abordează un punct nevralgic al modelelor genomice la nivel de țesut: o variantă poate conta doar într-un anumit tip de celulă specializată sau într-o celulă activată de boală, iar semnalul ei se pierde astfel în media calculată la nivelul întregului țesut. În schimb, AlphaGenome 2 condiționează fiecare predicție de un țesut, un tip de celulă sau o stare celulară selectată, inclusiv de condiții generate pe baza propriului experiment cu celule individuale al cercetătorului.

Modelul anterior AlphaGenome 1 prezicea activitatea moleculară în țesuturi în ansamblu, în timp ce Atlasul AlphaGenome oferea predicții pentru toate cele 9 miliarde de modificări posibile ale unei singure litere din genomul uman. AlphaGenome 2 este o lansare separată de model, nu o extensie a atlasului precomputat.

Un model condiționat de identitatea celulară

AlphaGenome 1 genera simultan rezultate fixe pentru țesuturi analizate în ansamblu și linii celulare, pornind de la o secvență de ADN de un milion de litere. AlphaGenome 2 evaluează câte o condiție pe rând și o aplică în întreaga rețea, ceea ce îi permite să reprezinte modul în care aceeași secvență de ADN este citită diferit în diverse tipuri de celule. Rezultatele sale includ expresia genelor, procesarea alternativă a ARN-ului și accesibilitatea cromatinei, iar funcționalitățile modelului original au fost extinse și cu metilarea ADN-ului CpG.

Lucrarea tehnică descrie antrenarea pe date umane și de șoarece, atât din analize de masă, cât și la nivel de celulă unică. Cercetătorii pot furniza date de secvențiere ARN la nivel de celulă unică (RNA-seq) dintr-un nou experiment, care reprezintă o imagine de moment a activității genelor; un codificator celular transformă apoi aceste date într-o condiție, fără a fi nevoie de ajustări suplimentare ale modelului. Astfel, modelul poate face predicții pentru seturi de date și stări celulare pe care nu le-a întâlnit anterior.

Același design poate completa rezultatele experimentale care lipsesc. Dacă primește doar date despre expresia genelor, AlphaGenome 2 poate prezice caracteristici nemăsurate, precum accesibilitatea cromatinei — adică dacă anumite segmente de ADN sunt deschise reglării — și îi poate ajuta pe cercetători să stabilească prioritatea experimentelor ulterioare. Compromisul ține de resursele de calcul: fiecare condiție necesită o predicție separată, ceea ce face modelul mai solicitant de rulat decât modelele multitask cu piste fixe.

Evaluări comparative ale variantelor și exemple legate de boli

Lucrarea DeepMind arată că, pe TenK10K, un set de date imunitare cu celule individuale care cuprinde 28 de tipuri de celule, AlphaGenome 2 a identificat 30% dintre variantele asociate expresiei și considerate potențial cauzale, cu o precizie de 90%, față de 16% în cazul AlphaGenome 1, ajustat fin pe date de celule individuale. A identificat direcția efectului pentru 43% dintre variante, cu o acuratețe de 90%, față de 23%. În regiunile genomului excluse de la antrenare, modelul a explicat, de asemenea, o mediană de 34% din variația expresiei genelor specifică tipului celular în interiorul aceluiași țesut, comparativ cu 23% pentru același model predecesor ajustat fin. Aceste evaluări măsoară diferențele de reglare dintre celule înrudite, problema pe care arhitectura condiționată este concepută să o abordeze.

DeepMind prezintă și două exemple de cercetare care analizează diferențele specifice stării celulare. Într-o analiză a bolii inflamatorii intestinale, AlphaGenome 2 a semnalat rs2836882 dintr-un set credibil de șapte variante, a asociat-o cu ETS2, aflată la aproximativ 290 de kilobaze distanță, și a localizat efectul prezis în monocitele și macrofagele intestinale, reproducând un mecanism demonstrat anterior experimental. Folosind date de celule individuale dintr-un studiu privind un vaccin ARNm împotriva COVID-19, pe care modelul nu le mai întâlnise, acesta a diferențiat celulele T activate de vaccin de cele aflate în repaus și a prezis un efect mai puternic în starea activată pentru o variantă asociată cu forme severe de COVID-19. Împreună, exemplele arată că efectul prezis al unei variante poate depinde atât de tipul celulei, cât și de starea sa actuală.

Resurse precompute și acces prin API

DeepMind a precomputat două resurse pentru cercetătorii care nu vor să efectueze singuri comparații la scară largă. Prima cartografiază legăturile dintre amplificatori și gene în 640 de condiții de referință primare la nivel de celulă unică și pentru 39.323 de gene care codifică proteine și de gene pentru ARN-uri lungi necodificatoare; amplificatorii sunt segmente de ADN reglatoare care pot acționa la mare distanță de genele-țintă. A doua evaluează peste 6,8 milioane de variante unice comune, asociate cu anumite trăsături și care implică o singură literă, în 510 condiții umane, pentru a identifica posibile variante cauzale, gene-țintă, direcții ale efectelor și stări celulare relevante.

La lansare, AlphaGenome 2 și tutorialele Colab despre condiționarea pe baza expresiei erau disponibile prin API-ul AlphaGenome pentru cercetare necomercială, iar cercetarea comercială putea accesa modelul în previzualizare privată. Documentația oficială precizează că utilizarea necomercială a API-ului este gratuită, iar limitele de interogare variază în funcție de cerere. DeepMind intenționează, de asemenea, să lanseze AlphaGenome 2 Skills pentru Google Antigravity, platforma sa de dezvoltare cu agenți. Peter Donnelly, CEO-ul Genomics PLC, a declarat că așteaptă cu interes integrarea AlphaGenome 2 în platforma Mystra a companiei și a descris modelele de predicție a secvențelor drept instrumente care permit trecerea de la semnalele de asociere la informațiile de care au nevoie programele de dezvoltare a medicamentelor.

Lucrarea avertizează că, chiar și la un nivel ridicat de precizie, AlphaGenome 2 identifică doar o minoritate dintre variantele asociate expresiei și bolilor pe care analizele statistice le indică drept probabil cauzale. Modelul poate subestima efectele din afara cromatinei accesibile, la elemente reglatoare foarte îndepărtate sau prin mecanisme care acționează după transcripție. Stările tranzitorii, stimulate și patologice rămân insuficient reprezentate în datele de antrenare și în setul de variante precomputat, iar subpopulațiile neuronale definite cu finețe rămân dificil de diferențiat.

Reprezentările acestor condiții provin din profiluri observaționale, în stare staționară, și surprind, prin urmare, corelații, nu relații cauzale. Nu este clar dacă modelul poate prezice răspunsurile la inactivarea genelor, supraexprimare sau tranziții dinamice între stările celulare. DeepMind limitează utilizarea ambelor versiuni AlphaGenome la cercetare; niciuna nu a fost validată sau aprobată în scopuri clinice ori de diagnostic.

Consecința principală este o cale mai bine direcționată de la o asociere cu o boală la o variantă candidată, o genă-țintă și o stare celulară. AlphaGenome 2 poate restrânge căutarea în sute de condiții, dar identificarea incompletă a variantelor și perspectiva corelațională asupra stărilor celulare înseamnă că ipotezele rezultate necesită în continuare verificare experimentală.