Thomas Clozel, M.D., medgründer og administrerende direktør i Owkin – Intervjuserie

Thomas Clozel, M.D. er medgründer og administrerende direktør i Owkin, et AI‑biotech‑selskap som revolusjonerer helsevesenet. Med bakgrunn fra klinisk forskning har Clozel vært sentral i ledelsen av Owkin siden oppstarten i 2016. Under hans ledelse har selskapet oppnådd betydelige milepæler, blant annet innhenting av betydelig kapital og etablering av strategiske partnerskap med store farmasøytiske selskaper. Han er tidligere assisterende professor i klinisk onko‑hematologi ved Hopital Henri Mondor i Paris og tidligere medlem av Dr. Ari Melnicks onkologilaboratorium ved Weill Cornell Medical College.

Owkin er et AI‑bioteknologiselskap som utvikler autonome AI‑systemer designet for å akselerere biomedisinsk forskning og legemiddelfunn. Selskapet ble grunnlagt i 2016 av onkolog Thomas Clozel og maskinlæringsforsker Gilles Wainrib, og kombinerer avanserte AI‑modeller med multimodale pasientdata, biologisk forskning og klinisk ekspertise for å hjelpe farmasøytiske team med bedre forståelse av sykdom, identifisering av terapeutiske mål, oppdagelse av biomarkører og mer informerte FoU‑beslutninger. Plattformen deres, K Pro, fungerer som en AI‑forsker som kan orkestrere spesialiserte modeller og forskningsverktøy for å analysere komplekse biologiske spørsmål, og Owkin jobber mot det de kaller Biological Artificial SuperIntelligence: et selvforbedrende AI‑system som kan utføre stadig større deler av legemiddelforskningsprosessen autonomt.

Owkin har etablert strategiske relasjoner med store biofarmasøytiske selskaper inkludert Sanofi, Bristol Myers Squibb og MSD, og har bygget et globalt nettverk som omfatter akademiske forskere, klinikere, pasientdatapartnere og laboratorieinfrastruktur.

Din karriere har omfattet klinisk hematologi, onkologisk forskning og beregningsbiologi. Da du medgründet Owkin i 2016, hvilke begrensninger så du i tradisjonell medisinsk forskning som overbeviste deg om at AI kunne hjelpe forskere med å forstå sykdom på en annen måte?

Jeg var onkolog og så pasienter på 35 år med kreft, men ingenting i historien deres forklarte hvorfor de fikk den, eller hvorfor de fikk tilbakefall. Og vi hadde ingen god vitenskap som kunne forklare det – selv med all forskningen fra de siste hundre årene. Så jeg tenkte: biologi er ikke et problem på menneskelig skala. Det krever resonnering på tvers av skalaer, fra molekyler til hele organismer, og på mange ulike datatyper samtidig – fra vevsbiopsier til en pasients behandlingshistorikk. For det trengte vi AI. Og jeg mente at de eneste dataene som kunne bringe oss nærmest den forståelsen hos mennesker var pasientdata. Så i 2016 medgründet jeg Owkin sammen med Gilles Wainrib, og vi startet med federert læring – en metode som lar AI‑modeller lære av sykehusdata uten at dataene forlater sykehuset – for å låse opp disse dataene og finne svarene.

Generativ AI kan produsere et stort antall plausible biologiske hypoteser. Hvordan skal forskere skille en genuint ny oppdagelse fra en overbevisende men til slutt feil AI‑generert korrelasjon?

Du bør betrakte alle hypotesene dine som feil inntil du kan bevise det motsatte. Dette er med vilje. Jeg tror at frontlinje‑AI‑agenter – avanserte, autonome AI‑systemer – når de får tilgang til riktige verktøy og data, vil bli bedre til å generere nøyaktige hypoteser enn vi er i dag. Hos Owkin rangerer modellene våre hypoteser etter hvor sannsynlig det er at de holder, basert på mønstre lært fra dataene.

Men vi må fortsatt teste dem, først i laboratoriet og deretter i kliniske studier, før vi kan ha full tillit til dem. Hos Owkin gjør vi dette gjennom det vi kaller vår «lab in the loop» – vi tester hver AI‑prediksjon på ekte biologiske prøver før den får tillit – og deretter i kliniske studier. Så vi må fortsatt teste hver hypotese eksperimentelt, som vi alltid har gjort. Men AI hjelper oss å bruke ressurser bedre ved å peke oss mot de testveiene som mest sannsynlig vil lykkes.

K Pro kombinerer patologi, genomikk, romlig biologi og kliniske utfall. Hvordan gir sammenslåingen av disse ulike datatypene sterkere biologisk evidens enn å stole på ett enkelt datasett eller én modalitet?

Vi prøver å se hele bildet av hva som har forårsaket en persons sykdom. Hver av disse datatypene gir deg et øyeblikksbilde av en del av den – men ingen enkelt kan gi deg hele, kausale forklaringen.

Hvis du kan se sykdommen fra flere vinkler samtidig, kommer du nærmere hele bildet. Det er det vi ønsker å gjøre på alle biologiske skalaer – for eksempel å knytte genaktivitet til hvordan vev er fysisk strukturert, og knytte en pasients underliggende biologi (gene og molekylene) til det som faktisk observeres i klinikken (vevsbilder, journaler, hvordan de responderte på behandling).

Det er nettopp det som er så viktig med AI: den kan kombinere disse svært ulike datatypene og finne de underliggende mønstrene som gir et mer komplett bilde – noe som er ekstremt vanskelig for et menneskelig sinn å gjøre på egen hånd.

Owkin beskriver AI‑genererte oppdagelser som hypoteser snarere enn fakta. Hvilke faser må en K Pro‑hypotese gå gjennom før teamet ditt anser den som biologisk meningsfull nok til å påvirke en legemiddelforvaltningsbeslutning?

Fire faser.

Først, datamaskinell replikasjon: holder signalet når det sjekkes mot uavhengige pasientdatasett, og på tvers av datatyper som ikke ble brukt til å generere det i utgangspunktet? Dette trinnet er billig å kjøre og eliminerer de fleste kandidatene tidlig.

Deretter, mekanistisk gransking: finnes det en sammenhengende, kausal forklaring – et plausibelt nytt biologisk element? Og sier bevisene faktisk det modellen påstår? Vi undersøker det underliggende beviset, ikke bare konklusjonen. Dette er hvor innspill fra vårt ekspertbiomedisinske team er svært viktig.

Tredje, vi tester det i laboratoriet. Vi sjekker prediksjonen ved hjelp av pasientavledede modeller – inkludert organoider (miniature, laboratoriedyrkede versjoner av en pasients tumor) – gjennom medikamenttesting og genredigeringsforsøk. Dette er trinnet hvor en korrelasjon enten blir til en reell kausal påstand, eller ikke.

Fjerde, pasienter. Vi tester nå OKN4395 – et legemiddelkandidat hvis underliggende biologi K Pro hjalp oss å forstå – i vår INVOKE‑klinisk studie. Vi bruker også denne studien til å forbedre vår AI: den samler detaljerte pasientdata gjennom hele studien, så vi tester ikke bare et legemiddel, men også om modellens resonnement om sykdomsmekanismer og riktig pasientpopulasjon var korrekt.

Owkin tester utvalgte K Pro‑prediksjoner i sitt våte laboratorium ved hjelp av tilnærminger som pasientavledede organoider og genetisk perturbasjon. Hvordan forbedrer denne laboratorietilbakemeldingen systemet, og hva skjer når eksperimentelle resultater motsier den opprinnelige prediksjonen?

K Pro forutsier ny biologi, vi designer eksperimentet, og vi tester det ved hjelp av pasientavledede laboratoriemodeller – inkludert organoider, co‑kulturer (dyrking av ulike celletype sammen for å se hvordan de interagerer), og modeller hvor spesifikke gener er slått av eller på. Resultatene går deretter tilbake inn i systemet for å forbedre det. I dag utføres deler av denne sløyfen fortsatt manuelt; full automatisering er vårt neste steg.

Vi har allerede målt effekten av denne tilbakemeldingen. I en studie vi publiserte på ArXiv (et arkiv for vitenskapelige artikler) i år, var AI‑agenter som fikk denne typen iterativ laboratorietilbakemelding 166–185 % bedre enn tilfeldig utvalg i å identifisere gener som betydelig endrer hvordan en celle oppfører seg – den typen gener som er verdt å målrette med et legemiddel.

Hvilke måleparametre bør farmasøytiske selskaper bruke for å evaluere en AI‑forsker? Skal suksess måles etter prediksjonsnøyaktighet, reproduserbarhet, antall validerte mål, forbedrede kliniske beslutninger eller en annen standard?

Vi mener at den viktigste målestokken er pålitelighet. En AI som av og til produserer et svært nøyaktig svar er interessant, men AI‑systemer blir virkelig nyttige for industrien først når de kan svare på samme spørsmål på samme måte, pålitelig, uansett hvor mange ganger du spør.

Det er det som flytter disse systemene fra en flashy demonstrasjon til fundamentet for en reell arbeidsflyt. Det er slik vi har bygget K Pro – slik at AI‑resonnementet i den følger den samme reproduserbare, transparente prosessen hver gang den svarer på et spørsmål.

Vitenskapelig reproduserbarhet er essensiell i legemiddelforskning. Hvordan viser K Pro forskere hvilke datasett, analytiske arbeidsflyter og resonneringstrinn som bidro til en konklusjon, slik at funnene kan gjennomgås uavhengig?

K Pro dokumenterer og viser frem resonneringsprosessen AI-en går gjennom for å svare på hver forespørsel.

Hvert datasett den bruker er identifisert med kilde og versjon. Du kan se pasientgruppen snevres inn ved hvert filtreringstrinn – for eksempel hvordan fire tusen pasienter ble til tre hundre. Hvert verktøy den kaller på blir vist. Hver «ferdighet» den bruker blir vist. Hvert resonneringstrinn blir vist.

En «ferdighet» er en vitenskapelig arbeidsflyt som er kodet én gang – sekvensen av analyser, tersklene, resonneringen – som K Pro deretter anvender identisk hver gang den er relevant. Ferdigheter er spesielt viktige for reproduserbarhet, fordi de er en av måtene K Pro reduserer den naturlige variabiliteten i AI‑systemer – samme oppgave kjørt to ganger skal gi samme svar. Vi fortsetter å bygge på dette, fordi evnen til å verifisere en AI‑s arbeid er en nøkkelfordel i vår bransje.

Owkin utvikler spesialtilpassede K Pro‑agenter for AstraZeneca og Sanofi. Hva har disse samarbeidene lært deg om å integrere AI‑forsker i etablerte farmasøytiske arbeidsflyter uten å svekke menneskelig tilsyn, styring eller vitenskapelig stringens?

Du må møte farmasøytiske selskaper der de er. Hvert selskap har en annen oppsett, en annen historie, og et annet appetitt for AI‑adopsjon – og innen hvert selskap har ulike team ulike behov.

Vår erfaring med å jobbe med farmasøytiske selskaper gjennom nesten et tiår er at de alltid prioriterer tilsyn og stringens, og du kommer ikke inn døren uten å oppfylle deres styringsstandarder.

Derfor har vi bygget K Pro til å være tolkbar – du kan se hvordan den resonnerer, hvilke verktøy den velger, og hvilke data den bruker – fleksibel nok til å fungere innen et selskaps eksisterende systemer uten at de må endre infrastruktur, og i stand til å få tilgang til proprietære data akkurat der de allerede er lagret, uten at de noen gang flyttes eller dupliseres.

Det bidrar i stor grad til å bygge den tilliten som er nødvendig for at farmasøytisk adopsjon skal skje.

Multimodale pasientdata kan inneholde institusjonelle skjevheter, inkonsistente annotasjoner og underrepresenterte populasjoner. Hvordan hindrer Owkin at disse begrensningene blir til misvisende biologiske konklusjoner eller begrenser hvilke pasienter som kan ha nytte av en oppdagelse?

All data inneholder en form for bias, enten fra laboratoriet den kommer fra eller pasientene den representerer. Vår tilnærming er å forstå datasettene våre så grundig som mulig, slik at vi kan identifisere om bias finnes og hvordan vi skal ta høyde for den.

Vi kan gjøre dette fordi vi har sterke relasjoner med forskerne som opprinnelig genererte hvert datasett, og de hjelper oss med å undersøke det i dybden.

Vi er sikre på at hvis et relevant datasett eksisterer, kan vi finne det. Men hvis det er et hull – for eksempel en pasientpopulasjon som ikke er godt representert i eksisterende data – kan vi selv generere nye data etter strenge standarder, i samarbeid med akademiske partnere, slik vi gjorde med vårt MOSAIC‑datasett.

Du har beskrevet Owkins langsiktige mål som Biological Artificial SuperIntelligence. Hvilke evner vil skille dette fra dagens AI‑forskningsverktøy, og hvilke bevis vil overbevise deg om at et AI‑system virkelig forstår biologi i stedet for bare å identifisere stadig mer sofistikerte mønstre?

Biological Artificial SuperIntelligence (BASI) – vårt begrep for et AI‑system som kan foreslå helt nye, korrekte biologiske funn på egen hånd – blir realisert når et AI‑system begynner å pålitelig foreslå ny sykdomsbiologi som menneskelig forskning ikke har avdekket, og som senere viser seg å være korrekt.

Vi bygger mot dette med et system som kan:

• Arbeide autonomt, raffinere sine egne hypoteser uten å trenge menneskelig inngripen på hvert trinn, inkludert å designe og utføre eksperimenter i automatiserte laboratorier
• Resonnere om årsak og virkning i biologiske systemer, ikke bare oppdage korrelasjoner

Når det gjelder om AI faktisk «forstår» biologi, er det et interessant filosofisk spørsmål. På hvilket tidspunkt blir en modells interne representasjoner komplekse nok til å regnes som reell forståelse, snarere enn bare svært sofistikerte mønstergjenkjenninger? For nå nøyer jeg meg med at den kan pålitelig foreslå ny biologi som viser seg å være sann.

Takk for det flotte intervjuet, lesere som ønsker å lære mer bør besøke Owkin.