Hvordan AI bryter ned flasklenekkene i småmolekylær legemiddelforskning

Kliniske prøver for legemiddelutvikling er beryktet langsomme og dyre, og bare en liten fraksjon av legemiddelkandidater blir godkjent av myndighetene. De omfattende flasklenekkene i den tradisjonelle legemiddelforskningen er allfor kjent for de som jobber i legemiddelindustrien: Den kliniske fasen alene tar omtrent et tiår og står for nesten tre fjerdedeler av R&D-utgiftene, med en gjennomsnittlig utviklingskostnad for et legemiddel på over 2,2 milliarder dollar i 2024.

Kanskje mest kritisk er at legemiddelindustrien har slitt med å forutsi suksessfulle utviklingsresultater under tidlige faser: Omtrent 80-90 prosent av legemiddelkandidater mislykkes i å bli godkjent til tross for de mange årene og omfattende finansiering som er brukt på deres utvikling. Legemiddelsikkerhet er en stor årsak til dette, med uventet toksisitet som står for omtrent 30 prosent av legemiddelutviklingsfiaskoer.

AI-oppdagede molekyler er mer suksessfulle i fase I-prøver

Imidlertid tyder nye data på at kunstig intelligens og komputasjonelle tilnærminger ikke bare adresserer disse utfordringene – de transformerer fundamentalt vår evne til å forutsi suksessfulle resultater. De tidlige fasene av ny legemiddelutvikling er spesielt kritiske – og dette er der AI og komputasjonskjemi kan ha størst innvirkning.

Disse AI- og komputasjonelle tilnærminger kan hjelpe med å finne effektive nye terapier som målretter riktige proteiner for å behandle sykdom i de tidlige fasene av oppdagelse og optimalisering, i stedet for senere i prosessen, som har vært tilfelle tidligere. Komputasjonell toksisitetsprediksjon er spesielt nyttig i de tidlige fasene av legemiddeloppdagelse, fordi den kan utelukke molekyler som sannsynligvis vil mislykkes i kliniske prøver. Å finne de beste legemidlene tidligere – og utelukke de som ikke vil fungere – kan spare et tiår med dyre forskning og øke sjansen for at legemidlet vil bestå kliniske prøver.

Nylig forskning på AI-naturlige bioteknologiselskaper avslører oppmuntrende trender som tyder på at komputasjonelle tilnærminger faktisk begynner å overvinne noen av de mest grunnleggende utfordringene i legemiddeloppdagelse. For eksempel fant en analyse som ble publisert i Drug Discovery Today at AI-oppdagede molekyler er vesentlig mer suksessfulle enn historiske bransje-gjennomsnitt i fase I-prøver – med en suksessrate på 80-90 prosent i fase I, sammenlignet med et bransje-gjennomsnitt på 40-65 prosent.

Denne tidlige suksessen er spesielt betydelig fordi den indikerer at AI-drevne tilnærminger løser en av de mest grunnleggende utfordringene i legemiddeloppdagelse: å designe molekyler som besitter de multiple egenskapene som er nødvendige for farmasøytisk utvikling.

Kraften av multi-parameteroptimering

I hjertet av denne transformasjonen ligger en ferdighet som AI-drevet komputasjonell kjemi er mye bedre og raskere på enn mennesker: multi-parameteroptimering, prosessen med å balansere multiple egenskaper av et potensielt legemiddel samtidig – som potens, sikkerhet, spesifisitet, blod-hjerne-barriere-permeabilitet og mange andre. Dette gjør det mye mer nøyaktig, raskere og mer effektivt å designe de mest lovende kandidatene, selv om disse egenskapene er i konflikt med hverandre.

Tradisjonelle tilnærminger til legemiddeloppdagelse kan optimalisere bare én parameter om gangen, noe som gjør det vanskelig å forbedre én aspekt uten å negativt påvirke andre. For eksempel trenger et legemiddel som er ment å behandle hjerne-tumorer å kunne trenge gjennom blod-hjerne-barrieren for å nå hjernen. Men et legemiddel som krysser barrieren effektivt kan ikke være tilstrekkelig selektivt i forhold til målet, noe som kan redusere legemidlets effektivitet eller forårsake uønskede bivirkninger. De tradisjonelle tilnærminger kan optimalisere for problemer som blod-hjerne-barriere-permeabilitet først og adresse andre egenskaper senere, potensielt å pusher problemer nedover veien i stedet for å adresse dem i begynnelsen av prosessen.

I mellomtiden endrer AI-forbedrede komputasjonelle verktøy fundamentalt tilnærmingen til legemiddeldesign. I stedet for sekvensiell optimering som kan føre til senere feil, muliggjør AI samtidig optimering over alle kritiske parametre allerede i oppdagelsesfasen. Med AI kan forskere mata inn data om multiple begrensninger og be algoritmene om å finne en kjent molekyl som fungerer best med alle disse begrensningene – eller generere en ny en. Ved å bruke raskt fremovergående generativ AI og maskinlæring-verktøy til å utvikle optimale legemiddelkandidater raskere og mer nøyaktig, ved å samtidig analysere multiple parametre, øker sannsynligheten for suksess og vil til slutt føre til utviklingen av mer effektive, pålitelige og trygge behandlinger for pasienter.

AI-baserte komputasjonelle verktøy kan også lære de unike kravene for forskjellige terapeutiske områder. AI-algoritmer kan inkorporere disse nuanserte kravene for å generere legemiddelkandidater som er tilpasset spesifikke sykdommer og målorganer i stedet for bare å møte generelle kriterier for å være legemiddel-liknende molekyler. For eksempel møter et stoff som målretter hjerne-tumorer forskjellige optimeringsutfordringer enn ett som er designet for kronisk inflamasjon assosiert med artritt, diabetes, aterosklerose og andre sykdommer.

For å virkelig muliggjøre disse AI-drevne tilnærminger, er ultra-store datasett av molekyler nødvendige, både for å skanne og, enda viktigere, for å trene disse modellene. Jo større datasett, jo mer kjemisk rom dekkes, noe som også øker sjansen for suksess. I stedet for å skanne titusener (eller noen millioner) molekyler og flytte noen dusin inn i utvikling, kan komputasjonelle forskere skanne så mange som titusen milliarder molekyler.

Neste skritt: Integrering av AI-tilnærminger i utviklingspipeliner

Med den økende kompleksiteten av disse tilnærminger, er en stor utfordring evnen til å utføre dem i skala. Derfor er neste skritt for å utnytte AI i legemiddeloppdagelse å inkorporere verktøy som muliggjør at oppdagelsesprosessen kan skaleres gjennom bruk av AI-agenter – autonome komputasjonelle systemer som kan utføre komplekse oppgaver eller prosesser uten konstant menneskelig inngripen.

For eksempel kan agentene brukes til å samle inn og analysere den nødvendige og stadig voksende mengden informasjon og utelukke de mindre relevante legemiddelkandidatene.

Når agentene er blitt trenet på mange parametre, kjemiske begrensninger og andre relevante variabler som toksisitetsnivåer og FDA-krav, vil de til slutt kunne gi forskerne de ledende molekylære kandidatene for enhver sykdom.

Legemiddelindustriens utfordring nå er ikke om å adoptere AI-drevet komputasjonell legemiddeldesign, men hvor raskt og effektivt det kan integreres i eksisterende utviklingspipeliner. Mens utfordringer fortsatt eksisterer, tyder de tidlige bevisene på at AI og komputasjonell kjemi holder nøkkel til bedre legemidler utviklet mer effektivt og når flere pasienter raskere enn noensinne.