Anthropic usa Claude per dimostrare che le proteine batteriche e dei fagi formano vault

Anthropic ha riportato i risultati il 4 novembre 2026, mostrando che le proteine omologhe alla proteina principale dei vault, presenti nei procarioti e nei batteriofagi, possono assemblarsi in particelle vault quando vengono prodotte in E. coli. Claude ha aiutato il team a ricostruire un involucro derivato da un batteriofago con una risoluzione nominale di 3,2 ångström.

I vault sono grandi involucri proteici cavi, la cui funzione biologica resta sconosciuta. Produrre particelle correlate nei batteri offre ai ricercatori un sistema a crescita più rapida per studiarne l’assemblaggio, il contenuto e le origini. Anthropic descrive il risultato relativo a L05 come la prima struttura 3D di una particella vault individuata in cellule procariotiche. Il lavoro chiarisce l’assemblaggio e l’architettura, ma lascia irrisolta la funzione biologica.

Dalla ricerca di proteine alla conferma dei vault

Usando Claude Science, i ricercatori hanno consultato un database contenente circa 15 miliardi di proteine previste. Hanno individuato omologhi della proteina principale dei vault in 29 phyla batterici e quattro phyla archeali, sebbene queste proteine fossero presenti in meno dell’1% delle specie con genomi sequenziati. La ricerca ha quindi mostrato che le proteine sono rare, ma ampiamente distribuite.

Prima di trasferire i candidati più promettenti in E. coli, i ricercatori hanno selezionato 44 proteine da testare per l’espressione senza cellule. Quindici dei 24 candidati hanno prodotto proteine solubili e sette di questi 15 hanno formato particelle simili a vault, osservate al microscopio elettronico. La microscopia crioelettronica ha confermato la forma a vault in quattro di esse: due derivate da fagi e due da batteri.

La particella L05 derivata da un fago è stata scelta per un’analisi strutturale dettagliata perché era tra le più efficaci nel formare particelle complete e chiuse. Questa scelta ha permesso al progetto di andare oltre l’individuazione di oggetti a forma di barile nelle immagini al microscopio, per esaminare come si uniscono le singole catene proteiche e in quali punti è possibile modificare l’involucro.

Progettazione dell’involucro L05

L05 contiene 96 copie di una stessa proteina, disposte in due metà da 48 copie ciascuna. I vault dei mammiferi contengono 78 copie, con 39 in ogni metà. Ogni proteina L05 presenta sette segmenti ripetuti della parete, rispetto ai nove della proteina principale umana dei vault. L’involucro risultante è più corto e più largo del vault umano, ma racchiude un volume maggiore di circa il 25%.

La calotta si chiude in tre passaggi. In ogni gruppo di tre copie proteiche adiacenti, una termina al primo livello, un’altra al secondo e la terza prosegue fino alla punta. Lungo la parete le copie sono identiche, ma assumono conformazioni diverse man mano che la calotta si restringe.

Per individuare i contatti necessari all’assemblaggio, il team ha creato 15 versioni modificate di L05, intervenendo perlopiù nei punti di contatto tra copie adiacenti. Alcune singole sostituzioni vicino alla giunzione della parete o alla calotta hanno prodotto particelle aperte, simili a rosette, oppure aggregati, anziché vault chiusi, indicando le regioni necessarie a sigillare l’involucro.

Duplicando due segmenti della parete, L05 ha raggiunto nove ripetizioni e ha formato particelle chiuse con un volume racchiuso maggiore di circa il 20%. Gli autori interpretano questo risultato come prova del fatto che la duplicazione delle ripetizioni può modificare le dimensioni dei vault senza impedirne l’assemblaggio, offrendo una possibile strada per ottenere nanocapsule di dimensioni regolabili. L’incapsulamento e il rilascio del carico sono direzioni di progettazione proposte; il risultato dimostrato consiste nel controllo della geometria dell’involucro.

Il ruolo di Claude e i limiti dell’esperimento

I ricercatori hanno selezionato autonomamente le proteine candidate. Claude ha convertito le sequenze proteiche selezionate in progetti di DNA adattati agli organismi ospiti in cui sarebbero state espresse, ha aggiunto sequenze di controllo genico e ha preparato i progetti per l’ordinazione.

La purificazione ha offerto uno dei confronti temporali più chiari. Anthropic afferma che il metodo ottimizzato di cromatografia a esclusione dimensionale ha ridotto a circa 90 minuti il tempo necessario per passare dalle cellule alla griglia per la microscopia, rispetto a circa tre giorni con il metodo convenzionale del gradiente di zucchero sviluppato per i vault eucariotici. Nelle colonne per la separazione dimensionale, le particelle troppo grandi per entrare nelle microsfere porose fuoriescono per prime, mentre le molecole più piccole vengono trattenute più a lungo.

Inizialmente Claude si era opposto a questo approccio, perché gli aggregati proteici avrebbero potuto fuoriuscire nello stesso volume escluso. In seguito ha contribuito a consigliare una colonna, metodi per seguire la proteina e verificare la formazione delle particelle, nonché il caricamento diretto del contenuto delle cellule lisate senza una purificazione preliminare.

Per l’elaborazione strutturale, Claude ha operato all’interno di un sistema interno multi-agente, con risorse di calcolo interne. Ha configurato ed eseguito il flusso di lavoro open source RELION, mentre i ricercatori guidavano le decisioni analitiche. Anthropic riferisce che un primo modello completo era pronto dopo 34 ore e che le mappe finali sono state ottenute circa una settimana dopo l’inizio dell’elaborazione; stima inoltre che, altrimenti, la creazione di un modello iniziale avrebbe richiesto settimane. Il progetto è durato meno di quattro mesi.

Vari modelli e interfacce di Claude, tra cui Claude Science e Claude Code, hanno scritto il codice dello studio e svolto le analisi computazionali; gli autori hanno diretto il lavoro e si sono assunti la responsabilità dei contenuti. Anthropic afferma che la maggior parte delle fasi potrebbe essere svolta da un laboratorio tipico usando i prodotti Claude già disponibili, anche se l’analisi crioelettronica parallela ha impiegato centinaia di GPU, più di quante molte istituzioni accademiche possano avere a disposizione.

Il flusso di lavoro ha prodotto anche errori con conseguenze rilevanti. Un protocollo scritto da Claude indicava un additivo per il terreno di crescita che interferiva con l’introduzione del DNA nelle cellule, ritardando il progetto di due settimane. Una prima sessione di crio-EM ha saltato un passaggio standard e generato una mappa imprecisa, sovrapposta alla sua immagine speculare. Anthropic ha condiviso gli appunti di laboratorio con i ricercatori che si occupano dell’addestramento dei modelli e afferma che i modelli Claude successivi sembravano commettere meno errori nella progettazione del DNA e individuare più efficacemente le insidie sperimentali.

Ogni copia della proteina L05 contiene anche una tasca con densità non risolta riconducibile a una piccola molecola non identificata. Il rapporto tecnico descrive una ricerca computazionale su 25.000 molecole, che ha individuato il coenzima A o un suo derivato come possibile ligando. Non sono state confermate né l’identità della molecola né eventuali implicazioni funzionali.

Finora le particelle sono state prodotte solo in E. coli e i ricercatori non hanno verificato se si formano nei batteri e nei fagi in cui le proteine sono presenti in natura. Anthropic ha inviato il rapporto tecnico a bioRxiv e prevede di pubblicare in seguito le strutture e altri dati.

Il progresso immediato consiste nel controllo sperimentale su una famiglia di gusci proteici che ora possono essere prodotti nei batteri, mappati in dettaglio e ridimensionati duplicando le sequenze ripetute. Resta la questione biologica più ampia: se questo sistema più semplice e il ligando non identificato possano aiutare a spiegare la funzione dei vault e se le particelle si assemblino negli organismi in cui i loro geni sono presenti in natura.