Dr. Serafim Batzoglou, Chief Data Officer di Seer – Seri Wawancara

Serafim Batzoglou adalah Chief Data Officer di Seer. Sebelum bergabung dengan Seer, Serafim menjabat sebagai Chief Data Officer di Insitro, memimpin machine learning dan data science dalam pendekatan penemuan obat. Sebelum Insitro, ia menjabat sebagai VP of Applied and Computational Biology di Illumina, memimpin penelitian dan pengembangan teknologi AI dan asai molekuler untuk membuat data genomik lebih dapat diinterpretasikan dalam kesehatan manusia.

Apa yang awalnya menarik Anda ke bidang genomics?

Saya menjadi tertarik dengan bidang biologi komputasi pada awal PhD saya di ilmu komputer di MIT, ketika saya mengambil kelas tentang topik tersebut yang diajarkan oleh Bonnie Berger, yang menjadi pembimbing PhD saya, dan David Gifford. Proyek genom manusia sedang berkembang pesat selama PhD saya. Eric Lander, yang memimpin Genome Center di MIT menjadi pembimbing PhD saya dan melibatkan saya dalam proyek tersebut. Termotivasi oleh proyek genom manusia, saya bekerja pada perakitan genom lengkap dan genomics komparatif dari DNA manusia dan tikus.

Saya kemudian pindah ke Stanford University sebagai staf di Departemen Ilmu Komputer, di mana saya menghabiskan 15 tahun, dan beruntung memiliki membimbing sekitar 30 mahasiswa PhD yang sangat berbakat dan banyak peneliti postdoctoral dan mahasiswa sarjana. Fokus tim saya adalah aplikasi algoritma, machine learning, dan pembangunan perangkat lunak untuk analisis data genomik dan biomolekuler skala besar. Saya meninggalkan Stanford pada 2016 untuk memimpin tim penelitian dan pengembangan teknologi di Illumina. Sejak itu, saya menikmati memimpin tim R&D di industri. Saya merasa bahwa kerja tim, aspek bisnis, dan dampak langsung pada masyarakat adalah karakteristik industri dibandingkan dengan akademisi. Saya bekerja di perusahaan inovatif selama karir saya: DNAnexus, yang saya dirikan pada 2009, Illumina, insitro, dan sekarang Seer. Komputasi dan machine learning sangat penting di seluruh rantai teknologi di biotek, dari pengembangan teknologi, pengambilan data, interpretasi data biologis, dan terjemahan ke kesehatan manusia.

Selama 20 tahun terakhir, pengurutan genom manusia telah menjadi jauh lebih murah dan lebih cepat. Ini menyebabkan pertumbuhan dramatis di pasar pengurutan genom dan adopsi yang lebih luas di industri ilmu hayati. Sekarang kita berada di ambang memiliki data genomik populasi, multi-omik, dan fenotipik yang cukup besar untuk merevolusi perawatan kesehatan, termasuk pencegahan, diagnosis, pengobatan, dan penemuan obat. Kita dapat semakin menemukan dasar molekuler penyakit pada individu melalui analisis komputasi data genomik, dan pasien memiliki kesempatan untuk menerima pengobatan yang dipersonalisasi dan ditargetkan, terutama di bidang kanker dan penyakit genetik langka. Di luar penggunaan yang jelas dalam kedokteran, machine learning yang dikombinasikan dengan informasi genomik memungkinkan kita untuk memperoleh wawasan ke dalam bidang lain kehidupan kita, seperti silsilah dan gizi. Beberapa tahun ke depan akan melihat adopsi perawatan kesehatan yang dipersonalisasi dan didorong oleh data, pertama untuk kelompok orang tertentu, seperti pasien penyakit langka, dan semakin untuk masyarakat umum.

Sebelum peran Anda saat ini, Anda adalah Chief Data Officer di Insitro, memimpin machine learning dan data science dalam pendekatan penemuan obat. Apa beberapa kesimpulan utama Anda dari periode waktu ini tentang bagaimana machine learning dapat digunakan untuk mempercepat penemuan obat?

Paradigma penemuan dan pengembangan obat “trial-and-error” konvensional dipenuhi dengan ketidakefisienan dan timeline yang sangat panjang. Untuk satu obat untuk mencapai pasar, dapat memakan waktu lebih dari $1 miliar dan lebih dari satu dekade. Dengan menggabungkan machine learning ke dalam upaya ini, kita dapat secara dramatis mengurangi biaya dan waktu dalam beberapa langkah di sepanjang jalan. Salah satu langkah adalah identifikasi target, di mana gen atau sekumpulan gen yang memodulasi fenotip penyakit atau mengembalikan keadaan sel penyakit ke keadaan yang lebih sehat dapat diidentifikasi melalui gangguan genetik dan kimia skala besar, serta pembacaan fenotipik seperti pencitraan dan genomik fungsional. Langkah lain adalah identifikasi dan optimasi senyawa, di mana molekul kecil atau modalitas lain dapat dirancang oleh prediksi in silico yang didorong oleh machine learning serta skrining in vitro, dan lebih lanjut sifat yang diinginkan dari obat seperti kelarutan, permeabilitas, spesifisitas, dan non-toksik dapat dioptimalkan. Aspek yang paling sulit dan penting adalah mungkin terjemahan ke manusia. Di sini, pilihan model yang tepat—garis sel stem pluripoten yang diinduksi versus garis sel pasien primer dan sampel jaringan versus model hewan—untuk penyakit yang tepat menimbulkan serangkaian kompromi yang pada akhirnya mempengaruhi kemampuan data plus machine learning untuk diterjemahkan ke pasien.

Seer Bio adalah perintis cara baru untuk memecahkan rahasia proteom untuk memperbaiki kesehatan manusia, bagi pembaca yang tidak familiar dengan istilah ini, apa itu proteom?

Proteom adalah kumpulan protein yang berubah yang dihasilkan atau dimodifikasi oleh organisme selama waktu dan sebagai respons terhadap lingkungan, gizi, dan keadaan kesehatan. Proteomik adalah studi tentang proteom dalam jenis sel tertentu atau sampel jaringan. Genom manusia atau organisme lainnya adalah statis: dengan pengecualian mutasi somatik, genom pada saat kelahiran adalah genom yang sama sepanjang hidup, disalin dengan tepat di setiap sel tubuh. Proteom adalah dinamis dan berubah dalam waktu tahun, hari, dan bahkan menit. Sebagai hasilnya, proteom jauh lebih dekat dengan fenotip dan pada akhirnya dengan status kesehatan daripada genom, dan konsekuensinya lebih informatif untuk memantau kesehatan dan memahami penyakit.

Di Seer, kami telah mengembangkan cara baru untuk mengakses proteom yang memberikan wawasan yang lebih dalam tentang protein dan proteoform dalam sampel kompleks seperti plasma, yang merupakan sampel yang sangat mudah diakses tetapi sayangnya hingga saat ini menimbulkan tantangan besar bagi proteomik spektrometri massa konvensional.

Apa itu platform Proteograph Seer dan bagaimana itu menawarkan pandangan baru tentang proteom?

Platform Proteograph Seer memanfaatkan perpustakaan nanopartikel yang dirancang khusus, didukung oleh alur kerja yang sederhana, cepat, dan otomatis, memungkinkan interogasi proteom yang dalam dan dapat diskalakan.

Platform Proteograph bersinar dalam menginterogasi plasma dan sampel kompleks lainnya yang menampilkan rentang dinamis yang besar—banyak pesanan besarnya perbedaan dalam kelimpahan protein yang berbeda dalam sampel—di mana metode spektrometri massa konvensional tidak dapat mendeteksi bagian proteom dengan kelimpahan rendah. Nanopartikel Seer dirancang dengan sifat fisikokimia yang dapat disesuaikan yang mengumpulkan protein di seluruh rentang dinamis dengan cara yang tidak berat sebelah. Dalam sampel plasma tipikal, teknologi kami memungkinkan deteksi 5x hingga 8x lebih banyak protein daripada ketika memproses plasma murni tanpa menggunakan Proteograph. Sebagai hasilnya, dari preparasi sampel hingga instrumentasi hingga analisis data, Suite Produk Proteograph kami membantu ilmuwan menemukan tanda tangan penyakit proteom yang mungkin tidak terdeteksi. Kami suka mengatakan bahwa di Seer, kami membuka gerbang baru ke proteom.

Lebih lanjut, kami memungkinkan ilmuwan untuk dengan mudah melakukan studi proteogenomik skala besar. Proteogenomik adalah penggabungan data genomik dengan data proteomik untuk mengidentifikasi dan mengkuantifikasi varian protein, menghubungkan varian genomik dengan tingkat kelimpahan protein, dan pada akhirnya menghubungkan genom dan proteom ke fenotip dan penyakit, serta memulai pemisahan jalur genetik yang terkait dengan penyakit.

Bisakah Anda membahas beberapa teknologi machine learning yang saat ini digunakan di Seer Bio?

Seer menggunakan machine learning pada semua langkah dari pengembangan teknologi hingga analisis data hilir. Langkah-langkah tersebut termasuk: (1) desain nanopartikel khusus kami, di mana machine learning membantu kami menentukan sifat fisikokimia dan kombinasi nanopartikel yang akan bekerja dengan lini produk dan asai tertentu; (2) deteksi dan kuantifikasi peptida, protein, varian, dan proteoform dari data pembacaan yang dihasilkan oleh instrumen MS; (3) analisis proteomik dan proteogenomik hilir pada kohort populasi skala besar.

Tahun lalu, kami menerbitkan makalah di Advanced Materials yang menggabungkan metode proteomik, nanoengineering, dan machine learning untuk memperbaiki pemahaman kita tentang mekanisme pembentukan korona protein. Makalah ini mengungkap interaksi nano-bio dan memberi informasi pada Seer dalam menciptakan nanopartikel dan produk yang diperbaiki di masa depan.

Di luar pengembangan nanopartikel, kami telah mengembangkan algoritma baru untuk mengidentifikasi peptida varian dan modifikasi post-translasi (PTMs). Kami baru-baru ini mengembangkan metode untuk deteksi lokus sifat kuantitatif protein (pQTLs) yang tahan terhadap varian protein, yang merupakan konfounder yang diketahui untuk proteomik berbasis afinitas. Kami sedang memperluas pekerjaan ini untuk langsung mengidentifikasi peptida-peptida tersebut dari spektra mentah menggunakan metode pengurutan de novo berbasis pembelajaran dalam yang memungkinkan pencarian tanpa mengembangbiakkan ukuran perpustakaan spektral.

Tim kami juga mengembangkan metode untuk memungkinkan ilmuwan tanpa keahlian mendalam dalam machine learning untuk mengoptimalkan dan memanfaatkan model machine learning dalam pekerjaan penemuan mereka. Ini dicapai melalui kerangka kerja Seer ML yang berbasis pada alat AutoML, yang memungkinkan penyetelan hiperparameter yang efisien melalui optimasi Bayesian.

Akhirnya, kami mengembangkan metode untuk mengurangi efek batch dan meningkatkan akurasi kuantitatif pembacaan mass spek dengan memodelkan nilai kuantitatif yang diukur untuk memaksimalkan metrik yang diharapkan seperti korelasi nilai intensitas di seluruh peptida dalam kelompok protein.

Hallusinasi adalah masalah umum dengan LLMs, apa beberapa solusi untuk mencegah atau memitigasi hal ini?

LLMs adalah metode generatif yang diberi corpus besar dan dilatih untuk menghasilkan teks serupa. Mereka menangkap sifat statistik dasar teks yang mereka latih, dari sifat lokal sederhana seperti seberapa sering kombinasi kata (atau token) tertentu ditemukan bersama, hingga sifat tingkat tinggi yang meniru pemahaman konteks dan makna.

Namun, LLMs tidak dilatih terutama untuk benar. Pembelajaran penguatan dengan umpan balik manusia (RLHF) dan teknik lain membantu melatih mereka untuk sifat yang diinginkan, termasuk kebenaran, tetapi tidak sepenuhnya berhasil. Diberikan prompt, LLMs akan menghasilkan teks yang paling dekat dengan sifat statistik data pelatihan. Seringkali, teks ini juga benar. Misalnya, jika ditanya “kapan Alexander Agung lahir,” jawaban yang benar adalah 356 SM (atau BCE), dan LLM kemungkinan akan memberikan jawaban itu karena dalam data pelatihan, kelahiran Alexander Agung muncul sering sebagai nilai ini. Namun, jika ditanya “kapan Ratu Reginella lahir,” karakter fiksi yang tidak ada dalam corpus pelatihan, LLM kemungkinan akan berhalusinasi dan menciptakan cerita tentang kelahirannya. Demikian pula, ketika ditanya pertanyaan yang LLM mungkin tidak dapat menjawab dengan benar (baik karena jawaban yang benar tidak ada, atau untuk alasan statistik lain), kemungkinan akan berhalusinasi dan menjawab seolah-olah tahu. Ini menciptakan halusinasi yang jelas menjadi masalah besar untuk aplikasi serius, seperti “bagaimana penyakit tertentu dapat diobati.”

Tidak ada solusi yang sempurna untuk halusinasi. Mereka adalah endemik dalam desain LLM. Satu solusi parsial adalah prompting yang tepat, seperti meminta LLM untuk “berpikir dengan hati-hati, langkah demi langkah,” dan sebagainya. Ini meningkatkan kemungkinan LLM untuk tidak menciptakan cerita. Pendekatan yang lebih canggih yang sedang dikembangkan adalah penggunaan grafik pengetahuan. Grafik pengetahuan menyediakan data terstruktur: entitas dalam grafik pengetahuan terhubung ke entitas lain dalam cara logis yang telah ditentukan sebelumnya. Membangun grafik pengetahuan untuk domain tertentu tentu saja merupakan tugas yang menantang tetapi dapat dilakukan dengan kombinasi metode otomatis dan statistik serta kurasi. Dengan grafik pengetahuan yang terintegrasi, LLMs dapat memeriksa pernyataan yang mereka hasilkan melawan himpunan fakta yang diketahui, dan dapat dibatasi untuk tidak menghasilkan pernyataan yang bertentangan atau tidak didukung oleh grafik pengetahuan.

Karena masalah dasar halusinasi, dan secara argumentatif karena kurangnya kemampuan penalaran dan pertimbangan yang memadai, LLMs saat ini kuat untuk mengambil, menghubungkan, dan menyuling informasi, tetapi tidak dapat menggantikan ahli manusia dalam aplikasi serius seperti diagnosis medis atau saran hukum. Namun, mereka dapat sangat meningkatkan efisiensi dan kemampuan ahli manusia dalam domain ini.

Bisakah Anda membagikan visi Anda untuk masa depan di mana biologi dipandu oleh data daripada hipotesis?

Pendekatan hipotesis-driven tradisional, yang melibatkan peneliti menemukan pola, mengembangkan hipotesis, melakukan eksperimen atau studi untuk mengujinya, dan kemudian memperbarui teori berdasarkan data, sedang digantikan oleh paradigma baru yang berbasis pada pemodelan data-driven.

Dalam paradigma yang muncul ini, peneliti memulai dengan generasi data skala besar yang bebas hipotesis. Kemudian, mereka melatih model machine learning seperti LLM dengan tujuan rekonstruksi data yang akurat, kinerja regresi atau klasifikasi yang kuat dalam sejumlah tugas hilir. Setelah model machine learning dapat memprediksi data dengan akurat, dan mencapai kesamaan yang setara dengan kesamaan antara replikasi eksperimental, peneliti dapat menanyakan model untuk mengekstrak wawasan tentang sistem biologis dan memahami prinsip-prinsip biologis yang mendasarinya.

LLMs terbukti sangat baik dalam memodelkan data biomolekuler, dan dirancang untuk memicu pergeseran dari penemuan biologis yang didorong hipotesis ke penemuan biologis yang didorong data. Pergeseran ini akan menjadi semakin menonjol selama 10 tahun ke depan dan memungkinkan pemodelan sistem biomolekuler dengan granularity yang melampaui kapasitas manusia.

Apa dampak potensialnya untuk diagnosis penyakit dan penemuan obat?

Saya percaya bahwa LLM dan AI generatif akan menyebabkan perubahan signifikan dalam industri ilmu hayati. Salah satu area yang akan sangat diuntungkan dari LLMs adalah diagnosis klinis, terutama untuk penyakit langka yang sulit didiagnosis dan subtipe kanker. Ada sejumlah besar informasi pasien yang komprehensif yang dapat kita akses—dari profil genomik, respons pengobatan, catatan medis, dan riwayat keluarga—untuk mengarahkan diagnosis yang akurat dan tepat waktu. Jika kita dapat menemukan cara untuk mengompilasi semua data ini sehingga mereka mudah diakses, dan tidak terisolasi oleh organisasi kesehatan individual, kita dapat secara dramatis meningkatkan presisi diagnostik. Ini tidak berarti bahwa model machine learning, termasuk LLMs, akan dapat beroperasi secara otonom dalam diagnosis. Karena keterbatasan teknis, dalam waktu dekat mereka tidak akan otonom, tetapi mereka akan menjadi alat kuat untuk membantu dokter memberikan penilaian yang sangat terinformasi dan diagnosis dalam waktu yang jauh lebih singkat daripada yang diperlukan saat ini, dan untuk mendokumentasikan serta mengkomunikasikan diagnosis mereka kepada pasien serta seluruh jaringan penyedia kesehatan yang terhubung melalui sistem machine learning.

Industri sudah menggunakan machine learning untuk penemuan dan pengembangan obat, menunjukkan kemampuan mereka untuk mengurangi biaya dan timeline dibandingkan dengan paradigma tradisional. LLMs lebih lanjut menambahkan pada toolbox yang tersedia, dan menyediakan kerangka yang sangat baik untuk memodelkan data biomolekuler skala besar termasuk genom, proteom, data genomik fungsional dan epigenomik, data sel tunggal, dan lain-lain. Dalam waktu dekat, LLMs dasar akan tanpa ragu menghubungkan semua modalitas data ini dan melintasi kohort besar individu yang informasi genomik, proteomik, dan kesehatan mereka dikumpulkan. LLMs seperti itu akan membantu dalam generasi target obat yang menjanjikan, mengidentifikasi saku aktivitas protein yang terkait dengan fungsi biologis dan penyakit, atau menyarankan jalur dan fungsi seluler yang lebih kompleks yang dapat dimodulasi dengan cara tertentu dengan molekul kecil atau modalitas obat lain. Kita juga dapat menggunakan LLMs untuk mengidentifikasi responden obat dan non-respon berdasarkan kerentanan genetik, atau untuk menggunakannya kembali obat dalam indikasi penyakit lain. Banyak perusahaan penemuan obat AI-inovatif yang ada saat ini tanpa ragu sudah mulai berpikir dan mengembangkan dalam arah ini, dan kita harus mengharapkan melihat pembentukan perusahaan tambahan serta upaya publik yang ditujukan pada penerapan LLMs dalam kesehatan manusia dan penemuan obat. Pembaca yang ingin mempelajari lebih lanjut harus mengunjungi Seer.