बेकर लैब ने रोग-संबद्ध प्रोटीनों को काटने वाले एआई प्रोटीएज़ डिज़ाइन किए

University of Washington के Institute for Protein Design की दो टीमों ने 14 अक्टूबर, 2026 को Nature में शोधपत्र प्रकाशित किए। इनमें कंप्यूटेशनल विधियों से नए सिरे से डिज़ाइन किए गए ऐसे प्रोटीएज़ की जानकारी दी गई है, जो चुने हुए अनुक्रमों पर पॉलीपेप्टाइड मुख्य शृंखला का जलअपघटन करते हैं। इन अनुक्रमों में मानव रोगों से जुड़े TDP-43, amyloid-β और serum amyloid A प्रोटीनों के स्थल भी शामिल हैं।

पेप्टाइड मुख्य शृंखला में अमीनो अम्लों को जोड़ने वाले एमाइड बंध उदासीन जलीय विलयन में सैकड़ों वर्षों तक स्थिर रहते हैं, क्योंकि उनके जलअपघटन के लिए बहुत ऊँची ऊर्जा बाधा पार करनी पड़ती है। सिस्टीन प्रोटीएज़ पर लिखे शोधपत्र के अनुसार, इससे पहले नए सिरे से एंज़ाइम डिज़ाइन करने में सफलता मुख्यतः उन मॉडल अभिक्रियाओं तक सीमित रही थी जिनकी ऊर्जा बाधा कम होती है। एक अध्ययन में ज़िंक-आधारित मेटालोप्रोटीएज़ बनाए गए, जबकि दूसरे में ऐसे प्रोटीएज़ बनाए गए जो सक्रिय सिस्टीन न्यूक्लियोफ़ाइल के ज़रिए काम करते हैं। दोनों शोधपत्रों में David Baker को संपर्क लेखक के रूप में सूचीबद्ध किया गया है; ETH Zurich के Donald Hilvert भी दोनों के संपर्क लेखक हैं।

ज़िंक-आधारित मेटालोप्रोटीएज़ डिज़ाइन की प्रक्रिया

मेटालोप्रोटीएज़ का कंप्यूटेशनल डिज़ाइन में सह-प्रथम लेखक Anqi Chen और Kejia Wu तथा उनके सहकर्मी बताते हैं कि उन्होंने RFdiffusion विधियों का उपयोग करके ऐसे प्रोटीन डिज़ाइन किए जिनके सक्रिय स्थलों में पानी को सक्रिय करने वाला ज़िंक मौजूद है और जो पेप्टाइड सब्सट्रेट के बंधन-स्थल के पास स्थित हैं। शोधपत्र के अनुसार, जाँचे गए 135 डिज़ाइनों में से 36% ने अपने संबंधित पेप्टाइड सब्सट्रेट को लक्षित विच्छेदनीय बंध पर काटने की अभिक्रिया को उत्प्रेरित किया। शुरुआती डिज़ाइनों में सबसे बेहतर डिज़ाइन ने बिना उत्प्रेरक वाली अभिक्रिया की तुलना में पेप्टाइड बंध के जलअपघटन की गति 10⁸ गुना से भी अधिक बढ़ाई। शोधपत्र के अनुसार, सक्रिय स्थल की पूर्व-संगठन अवस्था बेहतर करने वाले चार प्रतिस्थापनों से यह वृद्धि 10¹⁰ गुना से भी अधिक हो गई।

इस प्रक्रिया में पहले एक दौर में प्रारंभिक रूपांकनों के आधार पर मुख्य शृंखला तैयार की गई, फिर अनुक्रम डिज़ाइन और AlphaFold 3 से छनाई की गई। इसके बाद आंशिक डिफ्यूज़न परिष्करण, आगे के अनुक्रम डिज़ाइन और छनाई के दो दौर हुए। अंत में अनुक्रम डिज़ाइन और AlphaFold 3 से छनाई के बीच एक और चक्र चलाया गया। Zn45 नाम के डिज़ाइन को बेहतर बनाने के लिए टीम ने 21 अवशेष-स्थितियों में एकल-स्थान संतृप्ति वाले 378 वैरिएंट और छह स्थितियों में 148 संयोजी वैरिएंट जाँचे। इससे Zn45_v2 नाम का एक बेहतर वैरिएंट मिला, जिसका कुल टर्नओवर संख्या और माइकेलिस–मेंटेन गतिज मापों से चरित्र-निर्धारण किया गया।

शोधकर्ताओं ने Zn5, TDPr3, ZnO7 और Zn48 सहित डिज़ाइनों की क्रिस्टल संरचनाएँ निर्धारित कीं और उन्हें Protein Data Bank में 11CE, 11CM, 11CP, 11CR, 11CU, 11CY और 11DU अभिगम कोड के तहत जमा किया। मशीन लर्निंग से प्रशिक्षित बल-क्षेत्र गणनाओं में प्राकृतिक ज़िंक प्रोटीएज़ astacin और ZnO7 तथा Zn45 डिज़ाइनों के न्यूक्लियोफ़ाइल आक्रमण चरण की सक्रियण ऊर्जाओं का अध्ययन किया गया। अध्ययन का डेटा और कोड Zenodo पर उपलब्ध हैं।

रोग-संबद्ध प्रोटीनों का चयनात्मक विच्छेदन

मेटालोप्रोटीएज़ पर शोधपत्र में ऐसे डिज़ाइनों की जानकारी दी गई है जो मानव रोगों से जुड़े TDP-43, amyloid-β और serum amyloid A प्रोटीनों को चुनिंदा रूप से काटते हैं। इनसे अभिक्रिया की गति 10⁹ गुना तक बढ़ी। उदाहरणों में TDP-43 को लक्ष्य बनाने वाला TDPr3; SSRSFFSFLG अनुक्रम पर serum amyloid A को लक्ष्य बनाने वाला SAAc8; और KGAIIGLMVG अनुक्रम पर amyloid-β को लक्ष्य बनाने वाला AbetaF3 शामिल हैं।

TDP-43 के मामले में, लेखकों ने एक मौजूदा ढाँचे को नए सिरे से डिज़ाइन किया, ताकि वह पूरे प्रोटीन को नष्ट करने के बजाय उसके अव्यवस्थित C-टर्मिनल डोमेन के भीतर कट लगाए। यही डोमेन द्रव-द्रव चरण पृथक्करण और ओलिगोमर बनने की प्रक्रिया को नियंत्रित करता है। शोधपत्र में इस रणनीति को प्रोटीन के संरचित डोमेनों के अनिवार्य नाभिकीय कार्यों को नष्ट किए बिना उसके चरण-व्यवहार और ओलिगोमर बनने की प्रक्रिया को नियंत्रित करने का तरीका बताया गया है।

टीम ने ऐसे आवरणबद्ध साइटोकाइन और रिसेप्टर प्रतिपक्षी भी डिज़ाइन किए जिन्हें डिज़ाइन किए गए प्रोटीएज़ चुनिंदा रूप से सक्रिय करते हैं। शोधपत्र के अनुसार, इससे कोशिका की अवस्था को जैव-ऑर्थोगोनल तरीके से नियंत्रित किया जा सकता है। लेखकों का निष्कर्ष है कि नए सिरे से डिज़ाइन करने से अत्यधिक सक्रिय, प्रोग्राम किए जा सकने वाले प्रोटीएज़ बनाए जा सकते हैं, जिनका उपचार-विज्ञान, जैव-प्रौद्योगिकी और जैव-उपचार में संभावित उपयोग हो सकता है।

हितों के टकराव संबंधी खुलासे में कहा गया है कि विधियों और डिज़ाइनों के कुछ पहलुओं से संबंधित अनंतिम पेटेंट आवेदन 64/047,504 और 63/921,483 दायर किए गए हैं। इनमें Chen, Wu, Choi, Preetham Venkatesh, Samuel J. Pellock, Hilvert, Asim K. Bera और Baker को आविष्कारक या योगदानकर्ता के रूप में सूचीबद्ध किया गया है।

सिस्टीन पर आधारित दूसरा प्रोटीएज़ परिवार

दूसरे अध्ययन, सिस्टीन प्रोटीएज़ का नए सिरे से डिज़ाइन, के प्रथम लेखक Hojae Choi थे। इसमें टीम के सदस्यों Brian Coventry और Magnus S. Bauer द्वारा विकसित RFD2-MI नामक नई डीप लर्निंग विधि का उपयोग करके ऐसे एंज़ाइम डिज़ाइन किए गए जो सक्रिय सिस्टीन न्यूक्लियोफ़ाइल की मदद से अनुक्रम-निर्भर तरीके से पॉलीपेप्टाइड मुख्य शृंखला का जलअपघटन करते हैं। शोधपत्र के अनुसार, जाँचे गए 69 डिज़ाइनों में से 13 सक्रिय रहे—यानी सफलता दर 19% थी—और पृष्ठभूमि अभिक्रिया की तुलना में उनकी गति में 3 × 10⁷ गुना तक वृद्धि हुई।

शोधपत्र के अनुसार, डिज़ाइन किए गए प्रोटीएज़ ऐसी संरचनाएँ अपनाते हैं जो प्राकृतिक प्रोटीएज़ की संरचनाओं से बहुत अलग हैं; उनका TM स्कोर 0.50 से कम है। छह क्रिस्टल संरचनाएँ डिज़ाइन मॉडलों से 1.2 Å से कम Cα मूल-माध्य-वर्ग विचलन के भीतर मेल खाती हैं। ये संरचनाएँ Protein Data Bank में 9YNL, 9YNM, 9YOX, 9YOY, 9YOZ और 9YP0 अभिगम कोड के तहत जमा की गईं। डिज़ाइन प्रक्रिया में RFD2-MI से मुख्य शृंखला तैयार करने, ProteinMPNN से अनुक्रम डिज़ाइन करने और AlphaFold 3 से छनाई करने के चरण बारी-बारी से दोहराए गए।

Dokki नामक प्रोटीएज़ के एक पुनर्रचना चरण में, बनाए गए 89 रूपांतरों में से 24 ने मूल डिज़ाइन से बेहतर प्रदर्शन किया; उनकी दर में सुधार 1.2 से 31 गुना तक था। सबसे अधिक सुधार वाले रूपांतर को Dokki-15 नाम दिया गया। शोधपत्र के अनुसार, डिज़ाइन किए गए प्रोटीएज़ ने स्तनधारी कोशिकाओं में अपने लक्ष्यों को प्रभावी ढंग से काटा। यह HeLa कोशिकाओं में किए गए एक रिपोर्टर परीक्षण से दिखाया गया, जिसमें एंज़ाइम पर निर्भर सब्सट्रेट के स्थान-परिवर्तन पर नज़र रखी गई और उत्प्रेरक रूप से निष्क्रिय उत्परिवर्तियों को नियंत्रण के रूप में इस्तेमाल किया गया। लेखकों के प्रयोगात्मक और संगणकीय विश्लेषणों के अनुसार, सबसे सक्रिय प्राकृतिक सिस्टीन प्रोटीएज़ की तुलना में गतिविधि का जो अंतर अब भी बना हुआ है, वह सक्रिय स्थल के पूर्व-संगठन और सब्सट्रेट की स्थिति तय करने में मौजूद कमियों के कारण है।

प्रकाशन का इतिहास, वित्तपोषण और कोड

Nature को दोनों शोधपत्र 14 अक्टूबर 2025 को प्राप्त हुए। सिस्टीन प्रोटीएज़ शोधपत्र 9 सितंबर 2026 को और मेटालोप्रोटीएज़ शोधपत्र 15 सितंबर 2026 को स्वीकार किया गया। इनके पुराने संस्करण नवंबर 2025 में bioRxiv पर प्रीप्रिंट के रूप में प्रकाशित हुए। सिस्टीन प्रोटीएज़ पर अध्ययन 22 नवंबर 2025 को पोस्ट किया गया था, जबकि मेटालोप्रोटीएज़ पर अध्ययन पहली बार 21 नवंबर 2025 को पोस्ट किया गया और 27 सितंबर 2026 को चौथे संस्करण तक संशोधित किया गया।

वित्तपोषण संबंधी वक्तव्यों में Howard Hughes Medical Institute, Bill and Melinda Gates Foundation, Defense Threat Reduction Agency, National Science Foundation, National Institutes of Health के National Institute of Allergy and Infectious Diseases और National Institute on Aging, Advanced Research Projects Agency for Health का APECx कार्यक्रम, Institute for Protein Design का The Audacious Project और Open Philanthropy Project सहित अन्य वित्तपोषकों के नाम दिए गए हैं। सिस्टीन प्रोटीएज़ अध्ययन के डिज़ाइन और विश्लेषण का कोड दो GitHub रिपॉज़िटरी में सार्वजनिक रूप से उपलब्ध है। सिस्टीन प्रोटीएज़ शोधपत्र के लेखकों ने किसी प्रतिस्पर्धी हित की घोषणा नहीं की।