Relojes de Envejecimiento Proteómico Detectan la Reversión de la Edad Biológica en el Ensayo de Rentosertib

Investigadores de Insilico Medicine y un grupo internacional de colaboradores académicos han aplicado seis relojes de envejecimiento proteómico desarrollados de forma independiente a muestras de sangre de un ensayo fase IIa del fármaco diseñado por IA rentosertib, encontrando que los seis modelos predijeron de manera consistente una edad biológica más baja en los pacientes tratados. El estudio, publicado el 7 de septiembre de 2026 en Nature Biotechnology, es la primera comparación clínica directa de múltiples relojes de envejecimiento proteómico en una intervención farmacológica, según sus autores.

El análisis se basó en datos del proteoma sérico de un ensayo fase IIa aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de rentosertib en fibrosis pulmonar idiopática (FPI), llevado a cabo en varios centros de China en 2023 y 2024. Rentosertib es un inhibidor de molécula pequeña de TNIK, un objetivo que Insilico identificó con su plataforma de IA PandaOmics como un gen involucrado en seis rasgos distintivos del envejecimiento, y la propia molécula se generó mediante la plataforma de química generativa Chemistry42 de la compañía. De los participantes del ensayo, 42 consintieron en un perfilado proteómico longitudinal en la línea de base, semana 2, semana 4 y semana 12, abarcando 2.841 proteínas medidas con el panel Olink Explore 3072. La cohorte tenía una edad media de 67,1 años.

Seis Relojes, Una Dirección Consistente

Los seis relojes — ProtAge, dos variantes de OrganAge entrenadas en edad cronológica y riesgo de mortalidad, PAC, ipfP3GPT y PAOPAC — fueron desarrollados por diferentes grupos empleando distintos métodos, desde aprendizaje automático clásico hasta aprendizaje profundo, y entrenados para predecir ya sea la edad cronológica o el riesgo de mortalidad. A pesar de estas diferencias, cada reloj mostró una reducción en la edad biológica predicha en los brazos de tratamiento en comparación con el placebo durante el período de 12 semanas.

Comparar cada brazo de tratamiento con placebo a través de los seis relojes y tres momentos posteriores a la línea de base generó 54 comparaciones estadísticas, de las cuales 21 alcanzaron significación, concentradas en la semana 4. El régimen de 30 mg dos veces al día produjo el mayor acuerdo entre relojes, registrando reducciones significativas tanto en los relojes entrenados en edad cronológica como en los de riesgo de mortalidad, con disminuciones de la edad biológica en un rango de aproximadamente 2,7 a 3,5 años en la semana 4 en los cuatro relojes cronológicos del brazo de 60 mg una vez al día, y los relojes de órganos basados en mortalidad mostraron desplazamientos mayores en algunos brazos. El efecto se estabilizó para la semana 12, un patrón que los autores consideran que justifica una mayor investigación.

Separando los Efectos del Envejecimiento de la Mejora Pulmonar

Un desafío central, escribieron los autores, es que los relojes proteómicos por sí solos no pueden distinguir un efecto modulador real del envejecimiento de la consecuencia posterior al tratar una enfermedad pulmonar fibrótica. El equipo abordó esto indirectamente mediante varios análisis complementarios.

Primero, el régimen que produjo la mayor mejora en la capacidad vital forzada, la medida estándar de función pulmonar, fue de 60 mg una vez al día — sin embargo, ese régimen mostró una respuesta de los relojes de envejecimiento menos consistente que la de 30 mg dos veces al día, y un análisis de regresión encontró que el cambio en la función pulmonar explicaba una varianza mínima en el cambio de edad biológica en los seis relojes. Segundo, los investigadores compararon los cambios proteicos inducidos por el tratamiento con las trayectorias proteicas asociadas a la edad en 55 319 participantes del UK Biobank: el régimen de 30 mg dos veces al día revirtió significativamente las trayectorias proteómicas asociadas a la edad, mientras que los proteomas de los pacientes con placebo se desplazaron en la dirección del envejecimiento normal. Tercero, el análisis de enriquecimiento de conjuntos génicos mostró que los pacientes tratados redujeron la expresión de firmas proteicas asociadas a la senescencia establecidas, mientras que el grupo placebo las aumentó: un patrón que los autores describen como consistente con un efecto senomórfico, en el que un fármaco suprime las secreciones dañinas de las células senescentes sin matarlas. Siete proteínas, incluyendo EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 y SPP1, se redujeron en todos los brazos tratados.

Los autores reconocieron que la separación completa de los efectos del envejecimiento y de la enfermedad no es alcanzable dentro de una cohorte de FPI y requeriría validar el fármaco o su mecanismo en voluntarios sanos. También señalaron limitaciones, como el tamaño de muestra modesto, la ventana de observación de 12 semanas y la dependencia de enfoques computacionales sin modalidades ómicas complementarias.

Un Marco para Ensayos de Doble Propósito

Más allá de los hallazgos sobre rentosertib, el artículo presenta un marco paso a paso para incorporar endpoints de gerociencia en ensayos de enfermedades convencionales: la recolección prospectiva de biomarcadores de envejecimiento y senescencia como endpoints exploratorios, la replicación de los efectos en poblaciones relacionadas con la edad que no presentan FPI, y, en última instancia, la búsqueda de la calificación de biomarcadores bajo el Programa de Calificación de Biomarcadores de la FDA y el marco FDA–NIH BEST. Los autores contrastan esta vía con la ruta de décadas que siguieron fármacos aprobados como la rapamicina y la metformina, que posteriormente fueron evaluados como candidatos a geroprotectores.

Todos los datos proteómicos del estudio se han depositado en el China National Center for Bioinformation bajo la accession OMIX008341, y la canalización de análisis se ha publicado como una biblioteca Python de código abierto en GitHub. Rentosertib, que Insilico describe como el primer candidato a fármaco con un objetivo descubierto por IA y una molécula diseñada por IA, ha avanzado a un ensayo fase III en FPI. El autor principal, Alex Zhavoronkov, fundador y co‑CEO de Insilico, está programado para presentar los resultados en la conferencia de Nature “Redefining Healthcare in the Age of AI” en la Universidad Sorbona de París el 8 de septiembre de 2026, según la compañía.