Proteomiske Aldringsurekser Sporer Omvendelse af Biologisk Alder i Rentosertib‑undersøgelse

Forskere fra Insilico Medicine og en international gruppe akademiske samarbejdspartnere har anvendt seks uafhængigt udviklede proteomiske aldringsurekser på blodprøver fra en fase‑IIa‑undersøgelse af det AI‑designede lægemiddel rentosertib og fandt, at alle seks modeller konsekvent forudsagde en lavere biologisk alder hos de behandlede patienter. Studiet, offentliggjort den 7. september 2026 i Nature Biotechnology, er den første direkte kliniske sammenligning af flere proteomiske aldringsurekser i en lægemiddelin intervention, ifølge forfatterne.

Analysen benyttede serum‑proteomdata fra en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret fase‑IIa‑undersøgelse af rentosertib i idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), gennemført på flere steder i Kina i 2023 og 2024. Rentosertib er et lille‑molekyle‑inhibitor af TNIK, et mål, som Insilico identificerede med sin PandaOmics AI‑platform som et gen involveret i seks aldrings‑hallmarks, og molekylet selv blev genereret via virksomhedens Chemistry42 generative kemiplatform. Af forsøgets deltagere gav 42 samtykke til longitudinal proteomisk profilering ved baseline, uge 2, uge 4 og uge 12, hvilket omfattede 2.841 proteiner målt med Olink Explore 3072‑panelet. Kohorten havde en gennemsnitsalder på 67,1 år.

Seks ure, én ensartet retning

De seks ure — ProtAge, to OrganAge‑varianter trænet på kronologisk alder og dødelighedsrisiko, PAC, ipfP3GPT og PAOPAC — blev udviklet af forskellige grupper ved brug af forskellige metoder, fra klassisk maskinlæring til dyb læring, og blev trænet til at forudsige enten kronologisk alder eller dødelighedsrisiko. På trods af disse forskelle registrerede hver ur en reduktion i den forudsagte biologiske alder i behandlingsarmene i forhold til placebo i løbet af den 12‑ugers periode.

Sammenligning af hver behandlingsarm med placebo på tværs af de seks ure og tre tidspunkter efter baseline gav 54 statistiske sammenligninger, hvoraf 21 nåede signifikans, koncentreret ved uge 4. Det 30 mg to‑gange‑dagligt regimen gav den bredeste tvær‑ur‑overensstemmelse og registrerede signifikante reduktioner både i kronologisk og dødelighedstrænede ure, med biologiske aldersreduktioner på omkring 2,7 til 3,5 år ved uge 4 på de fire kronologiske ure i den 60 mg én‑gange‑dagligt arm, mens dødelighedsbaserede organ‑ure viste større skift i udvalgte arme. Effekten udjævnedes ved uge 12, et mønster som forfatterne mener berettiger yderligere undersøgelser.

Adskillelse af aldringseffekter fra lungeforbedring

En central udfordring, skrev forfatterne, er at proteomiske ure alene ikke kan skelne en ægte aldrings‑modulerende effekt fra den efterfølgende konsekvens af behandling af en fibrotisk lungesygdom. Holdet adresserede dette indirekte gennem flere komplementære analyser.

Først var det regimen, der gav den største forbedring i tvungen vital kapacitet, den standardmål for lungefunktion, 60 mg én‑gange‑dagligt — men dette regimen viste en mindre konsistent aldrings‑ur‑respons end 30 mg to‑gange‑dagligt, og en regressionsanalyse fandt, at ændringen i lungefunktion forklarede minimal varians i ændringen af biologisk alder på tværs af alle seks ure. For det andet sammenlignede forskerne de behandlingsinducerede proteinændringer med aldersassocierede proteintrajekter i 55.319 deltagere fra UK Biobank: 30 mg to‑gange‑dagligt regimen vendte signifikant de aldersassocierede proteomiske trajekter, mens placebopatienternes proteomer drejede i retning af normal aldring. For det tredje viste gen‑set berigelsesanalysen, at behandlede patienter nedregulerede etablerede senescens‑associerede proteinsignaturer, mens placebogruppen opregulerede dem: et mønster forfatterne beskriver som i overensstemmelse med en senomorf effekt, hvor et lægemiddel undertrykker de skadelige sekretioner fra senescentceller uden at dræbe dem. Syv proteiner, herunder EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 og SPP1, blev nedreguleret i alle behandlede arme.

Forfatterne anerkendte, at fuldstændig adskillelse af aldrings‑ og sygdomseffekter ikke er opnåelig inden for en IPF‑kohorte og ville kræve validering af lægemidlet eller dets mekanisme i sunde frivillige. De bemærkede også begrænsninger såsom den beskedne stikprøvestørrelse, den 12‑ugers observationsperiode og afhængigheden af beregningsmæssige tilgange uden komplementære omik‑modaliteter.

En ramme for dobbeltformålsforsøg

Udover rentosertib‑resultaterne skitserer artiklen en trinvis ramme for at integrere geroscience‑endepunkter i konventionelle sygdomsforsøg: proaktiv indsamling af aldrings‑ og senescens‑biomarkører som udforskende endepunkter, replikation af effekter i ikke‑IPF aldersrelaterede populationer og endeligt forfølgning af biomarkør‑kvalifikation under FDA’s Biomarker Qualification Program og FDA–NIH BEST‑rammen. Forfatterne kontrasterer denne vej med den årtier‑lange proces, hvor godkendte lægemidler som rapamycin og metformin senere blev evalueret som kandidat‑geroprotektorer.

Alle proteomiske data fra studiet er deponeret hos China National Center for Bioinformation under adgangsnummer OMIX008341, og analyse‑pipeline er frigivet som et open‑source Python‑bibliotek på GitHub. Rentosertib, som Insilico beskriver som den første lægemiddelkandidat med både et AI‑opdaget mål og et AI‑designet molekyle, er avanceret til en fase‑III‑undersøgelse i IPF. Første forfatter Alex Zhavoronkov, Insilicos grundlægger og med‑CEO, er planlagt til at præsentere resultaterne på Nature‑konferencen “Redefining Healthcare in the Age of AI” på Sorbonne University i Paris den 8. september 2026, ifølge virksomheden.