Google DeepMinds AlphaGenome 2 forudsiger effekten af varianter afhængigt af celletilstanden

Google DeepMind annoncerede AlphaGenome 2 den 11. november 2026. Det er en deep learning-model, der forudsiger, hvordan DNA-varianter påvirker genreguleringen i enkelte celletyper og -tilstande. Modellen er trænet på mere end 100 millioner individuelle celleprofiler og er tilgængelig til ikke-kommerciel forskning samt i en privat forhåndsvisning til kommerciel forskning.

Lanceringen adresserer en blind vinkel i genomiske modeller, der analyserer væv som helhed: En variant kan kun have betydning i en specialiseret celle eller i en celle, der er aktiveret af sygdom, så signalet udvandes i et gennemsnit for hele vævet. AlphaGenome 2 betinger i stedet hver forudsigelse af et valgt væv, en celletype eller en celletilstand, herunder tilstande, der er udledt af en forskers eget encellede eksperiment.

Den tidligere AlphaGenome 1 forudsagde molekylær aktivitet på tværs af brede vævstyper, mens AlphaGenome Atlas tilbød forudsigelser for alle 9 milliarder mulige ændringer af et enkelt bogstav i det menneskelige genom. AlphaGenome 2 er en separat modeludgivelse, ikke en videreudvikling af det på forhånd beregnede atlas.

En model betinget af celleidentitet

AlphaGenome 1 genererede faste output for bulkvæv og cellelinjer samtidigt ud fra en DNA-sekvens på én million bogstaver. AlphaGenome 2 evaluerer én betingelse ad gangen og tilfører denne betingelse gennem hele netværket, så modellen kan repræsentere, hvordan det samme DNA-segment aflæses forskelligt i forskellige celletyper. Modellens aflæsninger omfatter genekspression, RNA-splejsning og kromatintilgængelighed, og CpG-DNA-methylering er føjet til den oprindelige models funktioner.

Den tekniske artikel beskriver træning på bulkdata og encellede data fra mennesker og mus. Forskere kan levere encellede RNA-seq-data, et øjebliksbillede af genaktivitet, fra et nyt eksperiment, hvorefter en cellekoder omsætter dem til en betingelse uden yderligere finjustering. Det gør det muligt at lave forudsigelser for datasæt og celletilstande, som modellen ikke har set før.

Det samme design kan udfylde manglende eksperimentelle aflæsninger. Når modellen kun får genekspressionsdata, kan AlphaGenome 2 forudsige umålte egenskaber såsom kromatintilgængelighed – altså om DNA-strækninger er åbne for regulering – og dermed hjælpe forskere med at prioritere efterfølgende eksperimenter. Ulempen er et større beregningsbehov: Hver betingelse kræver en separat forudsigelse, så modellen er mere beregningstung at køre end multitaskmodeller med faste spor.

Benchmarktest af varianter og eksempler på sygdom

DeepMinds artikel rapporterer, at AlphaGenome 2 i TenK10K, et encellet immundatasæt, der omfatter 28 celletyper, fandt 30 % af de formodet kausale varianter, der er knyttet til genekspression, med en præcision på 90 %. Til sammenligning fandt AlphaGenome 1, finjusteret på encellede data, 16 %. Modellen fandt 43 % af retningerne for varianteffekter med en nøjagtighed på 90 %, mod 23 %. I genomregioner, der var udeladt fra træningen, forklarede modellen desuden en median på 34 % af variationen i genekspression, der er specifik for celletypen inden for vævet, mod 23 % for den samme finjusterede forgænger. Disse evalueringer måler regulatoriske forskelle mellem beslægtede celler, hvilket er det problem, den betingede arkitektur er udviklet til at håndtere.

DeepMind rapporterer også to forskningseksempler på analyser, der er specifikke for celletilstande. I en analyse af inflammatorisk tarmsygdom udpegede AlphaGenome 2 rs2836882 fra et troværdigt sæt med syv varianter, knyttede varianten til ETS2, der ligger cirka 290 kilobaser væk, og lokaliserede den forudsagte effekt til tarmens monocytter og makrofager. Dermed genskabte modellen en mekanisme, der tidligere var fastslået eksperimentelt. Ved hjælp af encellede data fra et studie af COVID-19-mRNA-vacciner, som var nye for modellen, skelnede den mellem vaccineaktiverede T-celler og hvilende T-celler og forudsagde en stærkere effekt for en variant, der er forbundet med alvorlig COVID-19, i den aktiverede tilstand. Tilsammen illustrerer eksemplerne, hvordan en variants forudsagte effekt kan afhænge af både celletypen og dens aktuelle tilstand.

Forhåndsberegnede ressourcer og API-adgang

DeepMind forhåndsberegnede to ressourcer til forskere, der ikke selv ønsker at køre sammenligninger i stor skala. Den ene kortlægger forbindelser mellem enhancere og gener på tværs af 640 primære encellede referencebetingelser og 39.323 proteinkodende gener og gener for lange ikke-kodende RNA’er. Enhancere er regulatoriske DNA-segmenter, der kan virke langt fra deres målgener. Den anden scorer mere end 6,8 millioner unikke, almindelige enkeltbogstavsvarianter og varianter forbundet med egenskaber på tværs af 510 menneskelige betingelser for at udpege mulige kausale varianter, målgener, retninger for effekter og relevante celletilstande.

Ved lanceringen var AlphaGenome 2 og Colab-vejledninger om betingning af genekspression tilgængelige via AlphaGenome API til ikke-kommerciel forskning, mens kommerciel forskning var i privat forhåndsvisning. Den officielle dokumentation oplyser, at ikke-kommerciel brug af API’et er gratis, og at forespørgselsgrænserne varierer med efterspørgslen. DeepMind planlægger også AlphaGenome 2 Skills til Google Antigravity, virksomhedens agentbaserede udviklingsplatform. Genomics PLC’s administrerende direktør, Peter Donnelly, sagde, at han så frem til at integrere AlphaGenome 2 i virksomhedens Mystra-platform, og beskrev modeller til sekvensforudsigelse som værktøjer, der kan hjælpe med at omsætte associationssignaler til den information, lægemiddeludviklingsprogrammer har brug for.

Artiklen advarer om, at AlphaGenome 2 selv med høj præcision kun genfinder et mindretal af de genekspressionsrelaterede og sygdomsassocierede varianter, som statistiske analyser udpeger som sandsynligt kausale. Modellen kan undervurdere effekter uden for tilgængeligt kromatin, ved meget fjerntliggende regulatoriske elementer eller via mekanismer, der virker efter transkriptionen. Forbigående, stimulerede og sygdomsrelaterede tilstande er fortsat underrepræsenterede i træningen og det på forhånd beregnede variantpanel, og det er fortsat vanskeligt at skelne mellem neuronale underpopulationer på et detaljeret niveau.

Disse repræsentationer af tilstande stammer fra observationsbaserede profiler af stabile tilstande og indfanger derfor korrelationer snarere end årsagssammenhænge. Det er fortsat usikkert, om modellen kan forudsige reaktioner på gen-knockout, overekspression eller dynamiske overgange mellem celletilstande. DeepMind begrænser brugen af begge AlphaGenome-versioner til forskning; ingen af dem er blevet valideret eller godkendt til kliniske eller diagnostiske formål.

Den vigtigste konsekvens er en mere målrettet vej fra en sygdomsassociering til en kandidatvariant, et mållgen og en celletilstand. AlphaGenome 2 kan indsnævre søgningen på tværs af hundredvis af tilstande, men den ufuldstændige genfinding af varianter og det korrelative syn på celletilstande betyder, at de hypoteser, der følger heraf, stadig kræver eksperimentel opfølgning.