Thomas Clozel, Tiến sĩ Y khoa, Đồng sáng lập và Giám đốc điều hành của Owkin – Chuỗi phỏng vấn

Thomas Clozel, Tiến sĩ Y khoa là đồng sáng lập và Giám đốc điều hành của Owkin, một công ty công nghệ sinh học AI đang cách mạng hóa ngành chăm sóc sức khỏe. Với nền tảng nghiên cứu lâm sàng, Clozel đã đóng vai trò then chốt trong việc lãnh đạo Owkin kể từ khi thành lập vào năm 2016. Dưới sự dẫn dắt của ông, công ty đã đạt được những cột mốc quan trọng, bao gồm việc huy động vốn đáng kể và thiết lập các quan hệ đối tác chiến lược với các công ty dược phẩm lớn. Ông từng là Phó Giáo sư Y học Lâm sàng Onco-Hematology tại Hopital Henri Mondor ở Paris và là thành viên trước đây của phòng thí nghiệm ung bướu của Tiến sĩ Ari Melnick tại Trường Y Weill Cornell.

Owkin là một công ty công nghệ sinh học AI phát triển các hệ thống AI tự động nhằm tăng tốc nghiên cứu y sinh và khám phá thuốc. Được thành lập vào năm 2016 bởi bác sĩ ung bướu Thomas Clozel và nhà nghiên cứu học máy Gilles Wainrib, công ty kết hợp các mô hình AI tiên tiến với dữ liệu bệnh nhân đa phương thức, nghiên cứu sinh học và chuyên môn lâm sàng để giúp các đội ngũ dược phẩm hiểu sâu hơn về bệnh, xác định mục tiêu điều trị, khám phá các chỉ báo sinh học và đưa ra quyết định R&D thông minh hơn. Nền tảng chủ lực của công ty, K Pro, hoạt động như một nhà khoa học AI có khả năng điều phối các mô hình chuyên biệt và công cụ nghiên cứu để phân tích các câu hỏi sinh học phức tạp, và Owkin cuối cùng đang hướng tới cái mà họ gọi là Trí tuệ Nhân tạo Siêu thông minh Sinh học: một hệ thống AI tự cải tiến có khả năng thực hiện ngày càng nhiều phần của quy trình khám phá thuốc một cách tự động.

Owkin đã thiết lập các mối quan hệ chiến lược với các công ty dược sinh học lớn bao gồm Sanofi, Bristol Myers Squibb và MSD, và đã xây dựng một mạng lưới toàn cầu bao phủ các nhà nghiên cứu học thuật, bác sĩ, đối tác dữ liệu bệnh nhân và cơ sở hạ tầng phòng thí nghiệm.

Sự nghiệp của bạn đã trải qua lĩnh vực huyết học lâm sàng, nghiên cứu ung bướu và sinh học tính toán. Khi bạn đồng sáng lập Owkin vào năm 2016, bạn đã nhận thấy những hạn chế nào trong nghiên cứu y học truyền thống khiến bạn tin rằng AI có thể giúp các nhà khoa học hiểu bệnh theo cách khác?

Tôi là một bác sĩ ung bướu và đã gặp những bệnh nhân 35 tuổi mắc ung thư, nhưng không có gì trong tiền sử của họ giải thích tại sao họ lại mắc bệnh, hay tại sao họ tái phát. Chúng tôi cũng không có khoa học tốt nào để giải thích – ngay cả khi đã có hàng trăm năm nghiên cứu. Điều đó khiến tôi suy nghĩ: sinh học không phải là vấn đề ở quy mô con người. Nó đòi hỏi suy luận qua các quy mô, từ phân tử tới toàn bộ sinh vật, và đồng thời xử lý nhiều loại dữ liệu khác nhau – từ mẫu mô sinh thiết tới lịch sử điều trị của bệnh nhân. Để làm được điều đó, chúng ta cần AI. Và tôi nghĩ dữ liệu duy nhất có thể đưa chúng ta đến gần hiểu biết đó ở người là dữ liệu bệnh nhân. Vì vậy vào năm 2016, tôi đã đồng sáng lập Owkin cùng Gilles Wainrib, và chúng tôi bắt đầu với học liên hợp – một phương pháp cho phép các mô hình AI học từ dữ liệu bệnh viện mà không cần dữ liệu rời khỏi bệnh viện – để mở khóa dữ liệu đó và tìm ra câu trả lời.

AI sinh tạo có thể tạo ra một lượng lớn các giả thuyết sinh học có vẻ hợp lý. Các nhà nghiên cứu nên làm thế nào để phân biệt một khám phá thực sự mới so với một mối tương quan do AI tạo ra nhưng cuối cùng lại sai?

Bạn nên coi mọi giả thuyết của mình là sai cho đến khi chứng minh ngược lại. Đó là thiết kế cố ý. Tôi tin rằng các đại lý AI tiên tiến – các hệ thống AI tự động và tiên tiến – khi được cung cấp công cụ và dữ liệu phù hợp, sẽ tạo ra các giả thuyết chính xác hơn so với hiện tại. Tại Owkin, các mô hình của chúng tôi xếp hạng các giả thuyết dựa trên khả năng chúng sẽ được xác nhận, dựa trên các mẫu đã học từ dữ liệu.

Nhưng chúng tôi vẫn cần kiểm nghiệm chúng, đầu tiên trong phòng thí nghiệm và sau đó qua các thử nghiệm lâm sàng, trước khi có thể đặt niềm tin hoàn toàn. Tại Owkin, chúng tôi thực hiện điều này thông qua cái mà chúng tôi gọi là “phòng thí nghiệm trong vòng lặp” – kiểm tra mọi dự đoán AI trên các mẫu sinh học thực tế trước khi tin tưởng – và sau đó trong các thử nghiệm lâm sàng. Vì vậy chúng tôi vẫn phải kiểm nghiệm mỗi giả thuyết một cách thực nghiệm, như mọi lúc. Nhưng AI giúp chúng tôi sử dụng nguồn lực tốt hơn bằng cách chỉ dẫn chúng tôi tới các con đường thử nghiệm có khả năng thành công cao nhất.

K Pro kết hợp bệnh lý, genomics, sinh học không gian và kết quả lâm sàng. Việc đưa các loại dữ liệu khác nhau này lại với nhau tạo ra bằng chứng sinh học mạnh mẽ hơn so với việc dựa vào một bộ dữ liệu hay một mô thức duy nhất như thế nào?

Chúng tôi đang cố gắng nhìn toàn cảnh những gì đã gây ra bệnh của một người. Mỗi loại dữ liệu này cung cấp cho bạn một khoảnh khắc của một phần – nhưng không có loại nào có thể đưa ra toàn bộ giải thích nguyên nhân.

Nếu bạn có thể nhìn bệnh từ nhiều góc đồng thời, bạn sẽ gần hơn tới bức tranh toàn diện. Đó là mục tiêu của chúng tôi trên mọi quy mô sinh học – ví dụ, liên kết hoạt động gene với cấu trúc mô, và liên kết sinh học nền tảng của bệnh nhân (gene và phân tử) với những gì thực tế quan sát được trong lâm sàng (hình ảnh mô, hồ sơ y tế, phản ứng với điều trị).

Đó là lý do AI quan trọng: nó có thể kết hợp những loại dữ liệu rất khác nhau này và tìm ra các mẫu tiềm ẩn đưa chúng ta gần hơn tới toàn bộ bức tranh – điều mà con người khó có thể thực hiện một cách độc lập.

Owkin mô tả các khám phá do AI tạo ra là các giả thuyết chứ không phải là sự thật. Một giả thuyết K Pro cần trải qua những giai đoạn nào trước khi đội ngũ của bạn coi nó đủ ý nghĩa sinh học để ảnh hưởng đến quyết định phát triển thuốc?

Four stages.

Thứ nhất, tái lập bằng tính toán: tín hiệu có còn đứng vững khi được kiểm tra trên các bộ dữ liệu bệnh nhân độc lập và trên những loại dữ liệu ban đầu không được dùng để tạo ra nó hay không? Bước này ít tốn kém và loại bỏ phần lớn ứng viên từ sớm.

Thứ hai, xem xét cơ chế: có lời giải thích nhân quả mạch lạc — một yếu tố sinh học mới hợp lý — hay không? Bằng chứng có thực sự nói điều mà mô hình tuyên bố không? Chúng tôi thẩm vấn bằng chứng nền tảng chứ không chỉ kết luận. Ý kiến của đội ngũ chuyên gia y sinh đặc biệt quan trọng ở bước này.

Thứ ba, chúng tôi thử nghiệm trong phòng thí nghiệm. Dự đoán được kiểm tra bằng các mô hình có nguồn gốc từ bệnh nhân, gồm organoid — phiên bản khối u thu nhỏ được nuôi trong phòng thí nghiệm — thông qua thử thuốc và chỉnh sửa gen. Đây là nơi một mối tương quan trở thành tuyên bố nhân quả thực sự, hoặc không.

Thứ tư là bệnh nhân. Chúng tôi đang thử nghiệm OKN4395 — ứng viên thuốc mà K Pro giúp làm rõ cơ chế sinh học — trong thử nghiệm lâm sàng INVOKE. Thử nghiệm này cũng cải thiện AI khi thu thập dữ liệu bệnh nhân chi tiết xuyên suốt. Vì vậy, chúng tôi không chỉ thử một loại thuốc mà còn kiểm tra xem lập luận của mô hình về cơ chế bệnh và nhóm bệnh nhân phù hợp có chính xác hay không.

Owkin kiểm tra một số dự đoán của K Pro trong phòng thí nghiệm ướt bằng organoid có nguồn gốc từ bệnh nhân và gây nhiễu di truyền. Phản hồi từ phòng thí nghiệm cải thiện hệ thống như thế nào, và điều gì xảy ra khi kết quả thực nghiệm trái với dự đoán ban đầu?

K Pro dự đoán sinh học mới, chúng tôi thiết kế thí nghiệm và kiểm tra nó bằng các mô hình phòng thí nghiệm được lấy từ bệnh nhân — bao gồm organoid, co-culture (nuôi chung các loại tế bào để quan sát tương tác) và các mô hình mà các gene cụ thể đã được bật hoặc tắt. Kết quả sau đó được đưa trở lại hệ thống để cải thiện nó. Hiện nay, một phần của vòng lặp này vẫn được thực hiện thủ công; tự động hoá hoàn toàn sẽ là bước tiếp theo của chúng tôi.

Chúng tôi đã đo lường được tác động của phản hồi này. Trong một nghiên cứu chúng tôi công bố trên ArXiv (kho lưu trữ các bài báo khoa học) năm nay, các đại lý AI nhận được loại phản hồi phòng thí nghiệm lặp lại này đã tốt hơn 166–185 % so với lựa chọn ngẫu nhiên trong việc xác định các gene thay đổi đáng kể cách một tế bào hoạt động — những gene mà thực sự đáng để nhắm tới bằng thuốc.

Các công ty dược nên dùng chỉ số nào để đánh giá một nhà khoa học AI? Thành công nên được đo bằng độ chính xác dự đoán, khả năng tái lập, số mục tiêu đã được xác nhận, quyết định thử nghiệm lâm sàng tốt hơn hay một tiêu chuẩn khác?

Theo chúng tôi, tiêu chuẩn quan trọng nhất là độ tin cậy. Một AI thỉnh thoảng đưa ra câu trả lời rất chính xác thì thú vị, nhưng chỉ thực sự hữu ích cho ngành khi nó trả lời cùng một câu hỏi theo cùng một cách, đáng tin cậy, bất kể được hỏi bao nhiêu lần.

Đó là yếu tố chuyển các hệ thống này từ màn trình diễn bắt mắt thành nền tảng của một quy trình thực sự. K Pro được xây dựng để quá trình lập luận AI luôn tuân theo cùng một quy trình minh bạch và có thể tái lập mỗi khi trả lời.

Tính tái lập khoa học là thiết yếu trong nghiên cứu thuốc. K Pro cho nhà nghiên cứu thấy những bộ dữ liệu, quy trình phân tích và bước suy luận nào đóng góp vào kết luận ra sao để kết quả có thể được xem xét độc lập?

K Pro ghi lại và hiển thị quy trình lập luận mà AI thực hiện để trả lời từng truy vấn.

Mỗi bộ dữ liệu đều được xác định theo nguồn và phiên bản. Người dùng có thể thấy nhóm bệnh nhân thu hẹp ở từng bước lọc — chẳng hạn từ bốn nghìn xuống ba trăm người. Mọi công cụ được gọi, mọi “kỹ năng” được dùng và mọi bước suy luận đều được hiển thị.

Một “kỹ năng” là quy trình khoa học đã được mã hóa một lần — gồm chuỗi phân tích, ngưỡng và lập luận — rồi được K Pro áp dụng giống hệt nhau mỗi khi phù hợp. Kỹ năng đặc biệt quan trọng với khả năng tái lập vì chúng làm giảm tính biến thiên tự nhiên của hệ thống AI: cùng một nhiệm vụ chạy hai lần phải cho cùng một câu trả lời. Chúng tôi tiếp tục phát triển điều này, bởi khả năng kiểm chứng công việc của AI là lợi thế quan trọng trong ngành.

Owkin đang phát triển các tác nhân K Pro chuyên dụng cho AstraZeneca và Sanofi. Những hợp tác này dạy cho quý vị điều gì về việc tích hợp nhà khoa học AI vào quy trình dược phẩm hiện có mà không làm suy yếu giám sát con người, quản trị hay tính nghiêm ngặt khoa học?

Cần gặp các công ty dược đúng nơi họ đang đứng. Mỗi công ty có thiết lập, lịch sử và mức sẵn sàng áp dụng AI khác nhau; trong cùng một công ty, mỗi nhóm cũng có nhu cầu riêng.

Kinh nghiệm làm việc với các công ty dược trong gần một thập kỷ cho thấy họ luôn ưu tiên giám sát và tính nghiêm ngặt; nếu không đáp ứng tiêu chuẩn quản trị, bạn thậm chí không thể bắt đầu hợp tác.

Vì vậy, K Pro được xây dựng để có thể diễn giải — người dùng thấy được cách nó suy luận, công cụ nó chọn và dữ liệu nó gọi — đồng thời đủ linh hoạt để hoạt động trong hệ thống hiện có mà không buộc công ty đổi hạ tầng. Nó còn có thể truy cập dữ liệu độc quyền ngay tại nơi dữ liệu được lưu trữ mà không di chuyển hay sao chép.

Điều đó góp phần lớn vào việc xây dựng niềm tin cần thiết để ngành dược áp dụng hệ thống.

Dữ liệu bệnh nhân đa phương thức có thể chứa thiên lệch của cơ sở, chú thích không nhất quán và các nhóm dân số ít được đại diện. Owkin ngăn những hạn chế này trở thành kết luận sinh học sai lệch hoặc thu hẹp nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ khám phá bằng cách nào?

Mọi dữ liệu đều có một dạng thiên lệch, dù đến từ phòng thí nghiệm tạo ra nó hay từ những bệnh nhân mà nó đại diện. Cách tiếp cận của chúng tôi là hiểu bộ dữ liệu đầy đủ nhất có thể để nhận diện thiên lệch và cách xử lý.

Chúng tôi làm được điều đó nhờ quan hệ chặt chẽ với các nhà nghiên cứu đã tạo từng bộ dữ liệu, và họ giúp chúng tôi kiểm tra dữ liệu chuyên sâu.

Chúng tôi tin rằng nếu một bộ dữ liệu phù hợp tồn tại, mình có thể tìm thấy nó. Nhưng nếu có khoảng trống — chẳng hạn một nhóm bệnh nhân chưa được đại diện đầy đủ — chúng tôi có thể tự tạo dữ liệu mới theo tiêu chuẩn nghiêm ngặt cùng các đối tác học thuật, như đã làm với bộ dữ liệu MOSAIC.

Quý vị mô tả mục tiêu dài hạn của Owkin là Siêu trí tuệ nhân tạo sinh học. Những năng lực nào sẽ phân biệt nó với công cụ nghiên cứu AI hiện nay, và bằng chứng nào sẽ thuyết phục quý vị rằng AI thật sự hiểu sinh học chứ không chỉ nhận ra các mẫu ngày càng tinh vi?

Siêu trí tuệ nhân tạo sinh học (BASI) — thuật ngữ của chúng tôi cho hệ thống AI có thể độc lập đề xuất kiến thức sinh học thực sự mới và đúng — xuất hiện khi AI liên tục đưa ra cơ chế bệnh mới mà nghiên cứu của con người chưa khám phá và sau đó được chứng minh là chính xác.

Chúng tôi đang xây dựng một hệ thống có thể:

• Tự chủ làm việc, tự tinh chỉnh giả thuyết mà không cần con người can thiệp ở mọi bước, kể cả thiết kế và thực hiện thí nghiệm trong phòng thí nghiệm tự động
• Lập luận về quan hệ nhân quả trong hệ thống sinh học, không chỉ phát hiện tương quan

Còn việc AI có thực sự “hiểu” sinh học hay không là một câu hỏi triết học thú vị. Khi nào biểu diễn nội tại của mô hình đủ phức tạp để được xem là sự hiểu biết thực sự thay vì chỉ là đối sánh mẫu rất tinh vi? Hiện tại, tôi chấp nhận tiêu chuẩn rằng nó có thể liên tục đề xuất kiến thức sinh học mới và sau đó được chứng minh là đúng.

Cảm ơn về cuộc phỏng vấn tuyệt vời. Độc giả muốn tìm hiểu thêm có thể truy cập Owkin.