Proteomik Yaş Saatleri, Rentosertib Deneyinde Biyolojik Yaşın Geri Dönüşümünü İzliyor

Araştırmacılar Insilico Medicine ve uluslararası bir akademik iş birliği grubundan, AI‑tarafından tasarlanan rentosertib ilacının Phase IIa denemesinden alınan kan örneklerine, bağımsız olarak geliştirilmiş altı proteomik yaş saatini uyguladılar ve tüm altı modelin tedavi gören hastalarda biyolojik yaşı tutarlı bir şekilde daha düşük tahmin ettiğini buldular. Çalışma, 7 Eylül 2026 tarihinde Nature Biotechnology dergisinde yayımlandı ve yazarlarına göre, bir ilaç müdahalesinde birden fazla proteomik yaş saatinin ilk karşılaştırmalı klinik değerlendirmesidir.

Analiz, idiopatik pulmoner fibrozis (IPF) hastalarında rentosertib üzerine yürütülen rastgele, çift kör, plasebo kontrollü Phase IIa denemesinden elde edilen serum proteom verilerine dayanıyordu; bu deneme 2023 ve 2024 yıllarında Çin’deki çeşitli merkezlerde gerçekleştirildi. Rentosertib, Insilico’nun PandaOmics AI platformu ile yaşlanmanın altı temel özelliğiyle ilişkili bir gen olarak tanımladığı TNIK hedefine karşı geliştirilmiş küçük moleküllü bir inhibitördür ve molekül, şirketin Chemistry42 jeneratif kimya platformu aracılığıyla üretilmiştir. Deneme katılımcılarının 42’si, başlangıç, 2. hafta, 4. hafta ve 12. hafta olmak üzere uzunlamasına proteomik profil oluşturmayı kabul etti; bu süreçte Olink Explore 3072 paneliyle ölçülen 2.841 protein incelendi. Katılımcı grubunun ortalama yaşı 67,1 yıldı.

Altı Saat, Tek Tutarlı Yön

Altı saat — ProtAge, kronolojik yaş ve mortalite riski üzerine eğitilmiş iki OrganAge varyantı, PAC, ipfP3GPT ve PAOPAC — farklı gruplar tarafından, klasik makine öğreniminden derin öğrenmeye kadar değişen yöntemlerle geliştirilmiş ve ya kronolojik ya da mortalite riskini tahmin edecek şekilde eğitilmiştir. Bu farklılıklara rağmen, her bir saat, tedavi kollarında plaseboya kıyasla 12‑haftalık dönemde tahmini biyolojik yaşda bir azalma kaydetti.

Altı saat ve üç post‑baz zaman noktasında her tedavi kolunu plaseboya göre karşılaştırmak 54 istatistiksel karşılaştırma üretti; bunların 21’i istatistiksel olarak anlamlıydı ve çoğu 4. haftada yoğunlaştı. 30 mg iki kez günlük doz, kronolojik ve mortalite‑eğitimi saatlerinde anlamlı azalmalar kaydederek en geniş çaplı saatler arası uyumu sağladı; 60 mg günde bir doz kolunda ise dört kronolojik saat için 4. haftada yaklaşık 2,7‑3,5 yıl arasında biyolojik yaş azalışı gözlendi ve mortalite‑temelli organ saatleri seçili kollar’da daha büyük kaymalar gösterdi. Etki, 12. haftada plato seviyesine ulaştı; yazarlar bu bulgunun daha fazla araştırma gerektirdiğini belirtiyor.

Yaşlanma Etkilerini Akciğer İyileşmesinden Ayırma

Yazarların belirttiği merkezi zorluk, proteomik saatlerin tek başına fibrotik bir akciğer hastalığının tedavisinin aşağı yönlü etkisinden gerçek bir yaşlanma‑modülatör etkisini ayırt edememesidir. Ekip, bu sorunu birkaç tamamlayıcı analizle dolaylı olarak ele aldı.

İlk olarak, zorunlu vital kapasitede (FVC) en büyük iyileşmeyi sağlayan dozaj 60 mg günde bir idi — ancak bu dozaj, 30 mg iki kez günlük doza göre daha tutarsız bir yaş‑saat yanıtı gösterdi ve regresyon analizi, akciğer fonksiyonundaki değişimin altı saat boyunca biyolojik yaş değişimindeki varyansın çok azını açıkladığını ortaya koydu. İkinci olarak, araştırmacılar tedavi‑indükli protein değişimlerini 55.319 UK Biobank katılımcısının yaşa bağlı protein yolculuklarıyla karşılaştırdı: 30 mg iki kez günlük doz, yaşa bağlı proteomik yolculukları anlamlı biçimde tersine çevirirken, plasebo hastalarının proteomları normal yaşlanma yönünde kaydı. Üçüncü olarak, gen‑seti zenginleştirme analizi, tedavi gören hastalarda yerleşik senesans‑ilişkili protein imzalarının aşağı regüle edildiğini, plasebo grubunda ise bunların yukarı regüle edildiğini gösterdi: yazarlar bu durumu, bir ilacın senescent hücrelerin zararlı salgılarını öldürmeden bastırdığı senomorfik bir etkiyle tutarlı olarak tanımlıyor. EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 ve SPP1 gibi yedi protein, tüm tedavi kollarında aşağı regüle edildi.

Yazarlar, yaşlanma ve hastalık etkilerinin tam olarak ayrıştırılamamasının IPF kohortunda mümkün olmadığını ve bunun sağlıklı gönüllülerde ilacın ya da mekanizmasının doğrulanmasını gerektireceğini kabul ettiler. Ayrıca, sınırlı örneklem büyüklüğü, 12‑haftalık gözlem süresi ve tamamlayıcı omik modaliteler olmadan yalnızca hesaplamalı yaklaşımlara dayanma gibi sınırlamaları da belirttiler.

Çift Amaçlı Denemeler İçin Bir Çerçeve

Rentosertib bulgularının ötesinde, makale geleneksel hastalık denemelerine geriosens bilim uç noktalarının dahil edilmesi için adım adım bir çerçeve sunuyor: yaşlanma ve senesans biyobelirteçlerinin keşif uç noktaları olarak prospektif toplanması, etkilerin IPF dışı yaşa bağlı popülasyonlarda tekrarlanması ve nihayetinde FDA’nın Biyobelirteç Nitelik Programı ve FDA‑NIH BEST çerçevesi kapsamında biyobelirteç niteliklendirmesinin peşine düşülmesi. Yazarlar, bu yolu, rapamisin ve metformin gibi onaylı ilaçların daha sonra aday geroprotektörler olarak değerlendirilmesiyle geçen on yıllık süreçle karşılaştırıyor.

Çalışmadan elde edilen tüm proteomik veriler, Çin Ulusal Biyoinformasyon Merkezi’nde OMIX008341 erişim numarasıyla depolanmıştır ve analiz boru hattı GitHub’ta açık kaynaklı bir Python kütüphanesi olarak yayınlanmıştır. Insilico’nun, hem AI‑keşfedilmiş bir hedefe hem de AI‑tasarlamış bir moleküle sahip ilk ilaç adayı olarak tanımladığı Rentosertib, IPF’de Phase III denemesine ilerlemiştir. İlk yazar Alex Zhavoronkov, Insilico’nun kurucusu ve ortak CEO’su, şirketin belirttiğine göre, sonuçları 8 Eylül 2026’da Paris’te Sorbonne Üniversitesi’nde düzenlenecek Nature konferansı “Redefining Healthcare in the Age of AI”de sunacak.