Illumina, Splice Varyant Yorumlaması için SpliceAI2 Modelini Tanıttı

Illumina, 8 Ekim 2026’da BioInsight AI Laboratuvarı’ndan genomik bir AI modeli olan SpliceAI2’yi tanıttı; bu model genetik varyantların RNA eklenmesini nasıl değiştirdiğini tahmin eder. Illumina, modelin nadir hastalık araştırma veri setine uygulandığında diğer ekleme modellerine kıyasla %17 daha fazla hastalıkla ilişkili varyant tespit ettiğini belirtti.

şirketin duyurusu‘na göre, SpliceAI2, araştırmacıların aksi takdirde gözden kaçabilecek hastalıkla ilişkili ekleme varyantlarını belirlemelerine yardımcı olmak üzere tasarlanmıştır; ekleme etkisi tahmini, nadir hastalık araştırmalarında, kalıtsal kanser testi araştırmalarında ve ilaç keşfinde belirsiz öneme sahip varyantların çözülmesinde anahtar rol oynar. Model, PromoterAI ve PrimateAI-3D ile birlikte ekleme, promotor ve missense varyant etkisi tiplerini kapsayan bir genomik AI modeli paketine katılıyor ve Illumina, bu üç modelin birlikte araştırmacıların tahmini biyolojik etkiye sahip varyantları iki katına kadar tanımlamasını sağladığını belirtti.

Rami Mehio, BioInsight’ın kıdemli başkan yardımcısı ve genel müdürü, SpliceAI2 gibi varyant etkisi tahmin araçlarını BioInsight AI Laboratuvarı’nın kilit odak alanlarından biri olarak tanımladı; laboratuvar genomik ve çoklu omik veri üretimi, varyant etkisi tahmini ve önceliklendirmesi için genomik AI modelleri geliştirme ve biyolojik temel modelleri eğitme üzerine çalışıyor. Kyle Farh, BioInsight AI Laboratuvarı başkan yardımcısı, Illumina’nın AI’yı “genominin hâlâ yorumlanamayan kısmını sistematik olarak küçültmek” için ilerlettiğini söyledi.

SpliceAI2, laboratuvarın 2019’da yayımladığı orijinal SpliceAI’nin yerini alıyor. Illumina, birinci nesil modelin 3.400’den fazla yayında atıf aldığını ve klinik genomik standartlarını belirleyen bir klinik araştırma kurumu olan ClinGen’in ekleme varyant yorumlama önerilerine dahil edildiğini belirtti. Yeni model, selefinden 100 kat daha büyük bir veri seti üzerinde eğitildi.

Model Tasarımı ve Eğitim Verileri

Orijinal SpliceAI’nin belirli bir konumda bir hücrenin ekleme yapıp yapmayacağını tahmin ettiği yerde, SpliceAI2 Illumina’nın teknik makalesine göre üç soruyu ele alıyor: bir gende hangi konumların ekleme siteleri olarak kullanıldığı ve bu sitelerin ne sıklıkta olduğu, ekleme sitelerinin ekleme bağlantıları aracılığıyla nasıl bağlandığı ve hangi tam uzunlukta RNA transkript izoformlarının üretildiği. Model, yalnızca DNA dizisini girdi olarak gerektiriyor; bu da Illumina’nın, zor elde edilen doku örneklerinden RNA verisi olmadan transkript düzeyinde analiz yapılmasını sağladığını belirtti.

çalışmayı ayrıntılandıran el yazması, 196.608 baz çiftini kapsayan genomik diziyi yaklaşık 13 milyon öğrenilebilir parametreyle işleyen bir modeli tanımlıyor; model, ekleme sitesi ve bağlantı tahminlerini bir ekleme grafiğine entegre ederek tam transkriptleri ve bunların kullanımını çıkarıyor. SpliceAI2, insan ve dokuz ek memeli türünü kapsayan 314.745 RNA dizileme örneği üzerinde uçtan uca eğitildi; filtreleme sonrası 46 milyondan fazla gözlemlenen ekleme bağlantısını kapsıyor ve ayrıca halka açık ENCODE projesinden 330 uzun okuma RNA dizileme örneği içeriyor. Yazarlar, modelin tutulan genlerin %82’si için en bol bulunan transkripti tam olarak yeniden oluşturduğunu, uzun okuma verisi olmadan eğitildiğinde ise %78 olduğunu rapor ediyor.

El yazması ayrıca 147 RNA bağlayıcı proteinin ifade seviyelerine göre tahminleri koşullandıran bir ince ayar çerçevesini tanımlıyor; bu çerçeve, 48 Genotype-Tissue Expression (GTEx) dokusunda yaklaşık 15 milyon farklı ekleme sitesi kullanım ölçümünde dokuya özgü ekleme farklılıklarını yakalıyor. Yazarlar, modelin gerçek ekleme düzenleyicileri tarafından tanınan dizi motiflerini açıkça öğretilmeden bağımsız olarak öğrendiğini ve çerçevenin SF3B1-mutant tümörler ve miyotonik distrofi dahil olmak üzere hastalık durumlarına uyarlanmış olduğunu rapor ediyor.

Kıyaslamalar ve Nadir Hastalık Bulguları

Üç bağımsız kıyaslamada, el yazması SpliceAI2’nin orijinal SpliceAI, Pangolin ve Google DeepMind’ın AlphaGenome’ini geride bıraktığını bildiriyor; AlphaGenome karşılaştırmaları Oxford Üniversitesi’ndeki işbirlikçileri tarafından bağımsız olarak yürütülmüştür. SpliceAI2, GTEx gizli ekleme varyantı tespitinde bir sonraki en iyi modelin %0.66’sı yerine %0.77 auPRC, ekleme sitesi kullanım miktarının ölçümünde %0.47 yerine %0.63 Spearman korelasyonu, ekleme kantitatif özellik lokusu sınıflandırmasında %0.73 yerine %0.76 auROC ve OpenSplice büyük paralel raporör testi kıyaslamasında %0.55 yerine %0.59 Spearman korelasyonu elde etti. Illumina’nın duyurusu, modelin ekleme sitesi kullanımını bir sonraki en iyi modele kıyasla %34 artırdığını belirtiyor.

Genomics England 100,000 Genomes Project’ten 7.504 probandan yapılan bir analizde, el yazması SpliceAI2 tarafından önceliklendirilen varyantların fenotip eşleşen hastalık genlerinde anlamlı derecede zenginleştiğini, eşleşen güven eşiklerinde diğer tüm test edilen ekleme modellerine göre %17 daha fazla hastalıkla ilişkili varyant tespit ettiğini ve sabit 2 oranındaki odds oranında bir sonraki en iyi modelin 114’üne karşı 133 fazla varyant geri kazandığını rapor ediyor. Illumina, SpliceAI2’nin eski SpliceAI’ye kıyasla 2X güven aralığında %33, 4X aralıkta %66 daha fazla hastalıkla ilişkili ekleme varyantı bulduğunu bildirdi. Tanımlanan gizli ekleme varyantlarının yaklaşık yarısı intronik bölgelerin derinliklerinde yer alıyordu ve el yazması, intronların 50 baz çiftinden daha derinlerindeki varyantların tipik olarak ekzon sekanslamasıyla kaçırılacağını belirtiyor. Tahmin edilen ekleme değiştirici varyantlar, kohorttaki fazla genetik yükün %15’ini oluşturuyor, el yazmasına göre.

Makaledeki nüfus ölçeğinde doğrulama, gnomAD, TOPMed ve UK Biobank’tan 627.000’den fazla genomdan yararlanmıştır; burada en yüksek SpliceAI2 puanına sahip varyantların güçlü bir şekilde azaldığı, protein kesici kayıp‑fonksiyon mutasyonları için gözlemlenen azalmaya yaklaştığı görülmüştür. UK Biobank’tan 36.764 katılımcının proteomik verileri, daha yüksek puanlı varyant taşıyan bireylerin plazma protein düzeylerinin daha düşük olduğunu, modeller arasında en güçlü Pearson korelasyonu olan -0.50 değerini göstermiştir. 5.435 Genomics England katılımcısının RNA dizileme verileri, bireysel vakalarda tahminleri doğrulamış; bu vakalar arasında rod-kon koni distrofi ile ilişkili bir PEX1 donor‑kayıp varyantı ve kistik böbrek hastalığı ile ilişkili bir PKD1 gizli donor varyantı yer almıştır.

Erişilebilirlik ve Lisanslama

Illumina, SpliceAI2’nin BioInsight Platform uygulamaları aracılığıyla erişilebilir olduğunu, bunlar arasında DRAGEN Annotation, Emedgene ve Illumina Connected Insights bulunduğunu bildirdi. Tüm olası tek‑nükleotid varyantları (4 milyar) ve insan popülasyonlarında gözlemlenen indeller (150 milyon) için kaynak kodu, eğitilmiş model ağırlıkları ve önceden hesaplanmış tahminler SpliceAI2 GitHub repository ve Hugging Face üzerinden akademik ve ticari olmayan araştırma amaçları için sunulmakta, ticari lisanslama için ayrı bir iletişim kanalı bulunmaktadır. Yazılım PyPI üzerinden kurulmakta ve CUDA‑destekli bir GPU gerektirmektedir.

Depo belgelerine göre, spliceai2_summary_score 0 ile 1 arasında değişmekte olup, yüksek hatırlama için 0,1; dengeli kesinlik ve hatırlama için 0,25; yüksek kesinlik için 0,5 önerilen eşik değerleridir; bu değerler SpliceAI eşdeğerleri olarak sırasıyla 0,2, 0,5 ve 0,8’e karşılık gelmektedir. SpliceAI2 çalışması Kishore Jaganathan ve Kyle Farh liderliğinde yürütülmüş, University of Oxford, UCSF ve New York Genome Center’dan işbirlikçileri bulunmuştur.