AlphaProteo: Revoluția Google DeepMind în designul proteinelor

În domeniul în continuă evoluție al biologiei moleculare, una dintre cele mai dificile sarcini a fost proiectarea proteinelor care se pot lega în mod eficient de ținte specifice, cum ar fi proteine ​​virale, markeri de cancer sau componente ale sistemului imunitar. Acești lianți de proteine ​​sunt instrumente esențiale în descoperirea medicamentelor, tratamentul bolilor, diagnosticarea și biotehnologia. Metodele tradiționale de creare a acestor lianți de proteine ​​necesită multă muncă, mult timp și adesea necesită numeroase runde de optimizare. Cu toate acestea, progresele recente în inteligența artificială (AI) accelerează dramatic acest proces.

In Septembrie 2024, Neuralink și-a implantat cu succes cipul creierului în al doilea participant uman, ca parte a studiilor sale clinice, împingând limitele a ceea ce interfețele creier-calculator pot realiza. Acest implant permite indivizilor să controleze dispozitivele pur prin gânduri.

În același timp, DeepMind AlphaProteo a apărut ca un instrument revoluționar de inteligență artificială care proiectează noi proteine ​​pentru a aborda unele dintre cele mai mari provocări ale biologiei. Spre deosebire de modelele anterioare, cum ar fi AlphaFold, care prezic structurile proteinelor, AlphaProteo își asumă sarcina mai avansată de a crea noi lianți de proteine ​​care se pot fixa strâns pe ținte moleculare specifice. Această capacitate ar putea accelera dramatic descoperirea medicamentelor, instrumentele de diagnosticare și chiar dezvoltarea biosenzorilor. De exemplu, în primele teste, AlphaProteo a conceput cu succes lianți pentru Proteina cu vârf SARS-CoV-2 și proteinele implicate în cancer și inflamație, prezentând afinități de legare care au fost de 3 până la 300 de ori mai puternice decât metodele existente.

Ceea ce face această intersecție dintre biologie și IA și mai convingătoare este modul în care aceste progrese în interfețele neuronale și designul proteinelor reflectă o schimbare mai largă către integrare bio-digitală.

În 2024, progresele în integrarea inteligenței artificiale și a biologiei au atins niveluri fără precedent, stimulând inovația în domenii precum descoperirea de medicamente, medicina personalizată și biologia sintetică. Iată o privire detaliată asupra unora dintre descoperirile cheie care au modelat peisajul în acest an:

1. AlphaFold3 și RoseTTAFold Diffusion: Design de proteine ​​de ultimă generație

Eliberarea 2024 din AlphaFold3 de Google DeepMind a dus predicția structurii proteinelor la un nou nivel prin încorporarea complexelor biomoleculare și extinzându-și predicțiile pentru a include molecule mici și liganzi. AlphaFold3 folosește a model AI bazat pe difuzie pentru a rafina structurile proteinelor, la fel ca și cum sunt create imaginile generate de AI din schițe brute. Acest model este deosebit de precis în prezicerea modului în care proteinele interacționează cu liganzii, cu o rată impresionantă de precizie de 76% în testele experimentale - cu mult înaintea concurenților săi.

În paralel, RoseTTAFold Difuziune a introdus, de asemenea, noi capabilități, inclusiv capacitatea de a proiecta proteine ​​de novo care nu există în natură. Deși ambele sisteme se îmbunătățesc în continuare în ceea ce privește acuratețea și aplicarea, se așteaptă ca progresele lor să joace un rol crucial în descoperirea de medicamente și cercetarea biofarmaceutică, reducând potențial timpul necesar pentru proiectarea de noi medicamente.(

2. Biologie sintetică și editarea genelor

Un alt domeniu major de progres în 2024 a fost în biologie sintetică, în special în domeniul editării genelor. CRISPR-Cas9 și alte instrumente de inginerie genetică au fost perfecționate pentru mai mult repararea precisă a ADN-ului și editarea genelor. Companii ca Grafit Bio folosesc aceste instrumente pentru a repara mutațiile genetice la un nivel de precizie fără precedent, deschizând ușile pentru tratamente potențial curative pentru bolile genetice. Această metodă, cunoscută ca reparare dirijată de omologie, accesează mecanismele naturale de reparare a ADN-ului organismului pentru a corecta genele defecte.

În plus, inovațiile în evaluări predictive în afara țintă, precum cele dezvoltate de SeQure Dx, îmbunătățesc siguranța editării genelor prin identificarea modificărilor neintenționate și atenuarea riscurilor. Aceste progrese sunt deosebit de importante pentru a se asigura că terapiile genetice sunt sigure și eficiente înainte de a fi aplicate pacienților umani(

3. Secvențierea cu o singură celulă și metagenomica

Tehnologii de genul secvențierea unicelulare au atins noi culmi în 2024, oferind o rezoluție fără precedent la nivel celular. Acest lucru permite cercetătorilor să studieze eterogenitatea celulară, care este deosebit de valoros în cercetarea cancerului. Analizând celulele individuale dintr-o tumoră, cercetătorii pot identifica care celule sunt rezistente la tratament, ghidând strategii terapeutice mai eficiente.

Între timp, metagenomica oferă perspective profunde asupra comunităților microbiene, atât în ​​contextul sănătății umane, cât și al mediului. Această tehnică ajută la analiza Microbiome pentru a înțelege modul în care populațiile microbiene contribuie la boli, oferind noi căi pentru tratamente care vizează direct microbiomul(

Un schimbător de joc în designul proteinelor

Proteinele sunt fundamentale pentru aproape fiecare proces din organismele vii. Aceste mașini moleculare îndeplinesc o gamă largă de funcții, de la catalizarea reacțiilor metabolice până la replicarea ADN-ului. Ceea ce face proteinele atât de versatile este capacitatea lor de a se plia în forme complexe tridimensionale, permițându-le să interacționeze cu alte molecule. Lianții de proteine, care se atașează strâns de molecule țintă specifice, sunt esențiali în modularea acestor interacțiuni și sunt utilizați frecvent în dezvoltarea de medicamente, imunoterapii și instrumente de diagnostic.

Procesul convențional de proiectare a lianților de proteine ​​este lent și se bazează în mare măsură pe încercări și erori. Oamenii de știință trebuie adesea să cerceteze biblioteci mari de secvențe de proteine, testând fiecare candidat în laborator pentru a vedea care dintre ele funcționează cel mai bine. AlphaProteo schimbă această paradigmă prin valorificarea puterii învățării profunde pentru a prezice ce secvențe de proteine ​​se vor lega în mod eficient de o moleculă țintă, reducând drastic timpul și costurile asociate cu metodele tradiționale.

Cum funcționează AlphaProteo

AlphaProteo se bazează pe aceleași principii de deep learning care au făcut din predecesorul său, AlphaFold, un instrument revoluționar pentru predicția structurii proteinelor. Cu toate acestea, în timp ce AlphaFold se concentrează pe prezicerea structurii proteinelor existente, AlphaProteo face un pas mai departe proiectând proteine ​​complet noi.

Cum funcționează AlphaProteo: o scufundare profundă în designul proteic bazat pe inteligență artificială

AlphaProteo reprezintă un salt înainte în proiectarea proteinelor bazată pe inteligență artificială, bazându-se pe tehnicile de învățare profundă care au alimentat predecesorul său, AlphaFold.

În timp ce AlphaFold a revoluționat domeniul, prezicând structurile proteinelor cu o acuratețe fără precedent, AlphaProteo merge mai departe, creând în întregime proteine ​​noi concepute pentru a rezolva provocări biologice specifice.

Arhitectura de bază a AlphaProteo este o combinație sofisticată de a model generativ instruit pe seturi mari de date ale structurilor proteinelor, inclusiv cele din Banca de date de proteine ​​(PDB), și milioane de structuri prezise generate de AlphaFold. Acest lucru permite AlphaProteo nu numai să prezică modul în care proteinele se pliază, ci și să proiecteze noi proteine ​​care pot interacționa cu ținte moleculare specifice la un nivel molecular detaliat.

Această diagramă prezintă fluxul de lucru AlphaProteo, în care lianții de proteine ​​sunt proiectați, filtrați și validați experimental

• GeneratorModelul bazat pe învățare automată al AlphaProteo generează numeroși potențiali lianți proteici, valorificând seturi mari de date, cum ar fi cele de la Banca de date de proteine (PDB) și predicții AlphaFold.
• Filtru: O componentă critică care punctează acești lianți generați pe baza probabilității lor de a lega cu succes la proteina țintă, reducând efectiv numărul de modele care trebuie testate în laborator.
• Experiment: Acest pas implică testarea modelelor filtrate într-un laborator pentru a confirma care lianți interacționează eficient cu proteina țintă.

AlphaProteo proiectează lianți care vizează în mod specific cheia reziduuri de puncte fierbinți (în galben) pe suprafața unei proteine. Secțiunea albastră reprezintă liantul proiectat, care este modelat pentru a interacționa precis cu punctele fierbinți evidențiate de pe proteina țintă.

Pentru partea C a imaginii; arată modelele 3D ale proteine ​​țintă folosit în experimentele AlphaProteo. Acestea includ proteine ​​semnificative din punct de vedere terapeutic implicate în diferite procese biologice, cum ar fi răspunsul imun, infecțiile virale și progresia cancerului.

Capabilități avansate ale AlphaProteo

1. Afinitate mare de legare: AlphaProteo excelează în proiectarea lianților de proteine ​​cu afinitate mare pentru obiectivele lor, depășind metodele tradiționale care necesită adesea mai multe runde de optimizare bazată pe laborator. Acesta generează lianți de proteine ​​care se atașează strâns de țintele vizate, îmbunătățind semnificativ eficacitatea acestora în aplicații precum dezvoltarea și diagnosticarea medicamentelor. De exemplu, lianții săi pentru VEGF-A, o proteină asociată cu cancerul, a prezentat afinități de legare până la De 300 ori mai puternic decât metodele existente.
2. Vizând proteine ​​diverse: AlphaProteo poate proiecta lianți pentru o gamă largă de proteine ​​implicate în procese biologice critice, inclusiv cele legate de infecții virale, cancer, inflamație și boli autoimune. A avut un succes deosebit în proiectarea lianților pentru ținte precum Proteina cu vârf SARS-CoV-2, esențială pentru infecția cu COVID-19 și proteina asociată cancerului VEGF-A, care este crucial în terapiile pentru retinopatia diabetică.
3. Rate de succes experimentaleUna dintre cele mai impresionante caracteristici ale AlphaProteo este puterea sa ridicată rata de succes experimentalăÎn testele de laborator, lianții concepuți de sistem au demonstrat un succes ridicat în legarea la proteinele țintă, reducând numărul de runde experimentale necesare în mod obișnuit. În testele efectuate pe proteina virală BHRF1, proiectele AlphaProteo au avut un 88 rata de succes%, o îmbunătățire semnificativă față de metodele anterioare.
4. Design fără optimizare: Spre deosebire de abordările tradiționale, care necesită adesea mai multe runde de optimizare pentru a îmbunătăți afinitatea de legare, AlphaProteo este capabil să genereze lianți cu proprietăți de legare puternice de la început. Pentru anumite ținte provocatoare, cum ar fi proteina asociată cancerului TrkA, AlphaProteo a produs lianți care i-au depășit pe cei dezvoltați prin optimizare experimentală extinsă.

Rata de succes experimentală (graficul din stânga) – Cea mai bună afinitate de legare (graficul din dreapta)

• AlphaProteo a depășit metodele tradiționale în majoritatea țintelor, în special atingând o rată de succes de 88% cu BHRF1, comparativ cu puțin sub 40% cu metodele anterioare.
• Succesul AlphaProteo cu VEGF-A și IL-7RA țintele au fost semnificativ mai mari, arătându-și capacitatea de a aborda ținte dificile în terapia cancerului.
• AlphaProteo generează, de asemenea, în mod constant lianți cu afinități de legare mult mai mari, în special pentru proteine ​​provocatoare precum VEGF-A, făcându-l un instrument valoros în dezvoltarea medicamentelor și tratamentul bolilor.

Cum AlphaProteo avansează aplicațiile în biologie și asistență medicală

Noua abordare a AlphaProteo pentru proiectarea proteinelor deschide o gamă largă de aplicații, făcându-l un instrument puternic în mai multe domenii ale biologiei și asistenței medicale.

1. Dezvoltarea medicamentelor

Descoperirea modernă a medicamentelor se bazează adesea pe molecule mici sau substanțe biologice care se leagă de proteinele legate de boli. Cu toate acestea, dezvoltarea acestor molecule este adesea consumatoare de timp și costisitoare. AlphaProteo accelerează acest proces prin generarea de lianți de proteine ​​de mare afinitate care pot servi drept bază pentru noi medicamente. De exemplu, AlphaProteo a fost folosit pentru a proiecta lianți pentru PD-L1, o proteină implicată în reglarea sistemului imunitar, care joacă un rol cheie în imunoterapii pentru cancer. Prin inhibarea PD-L1, lianții AlphaProteo ar putea ajuta sistemul imunitar să identifice și să elimine mai bine celulele canceroase.

2. Instrumente de diagnosticare

În diagnosticare, lianții de proteine ​​proiectați de AlphaProteo pot fi utilizați pentru a crea biosenzori foarte sensibili capabili să detecteze proteine ​​specifice bolii. Acest lucru poate permite diagnostice mai precise și mai rapide pentru boli precum infecțiile virale, cancerul și tulburările autoimune. De exemplu, capacitatea AlphaProteo de a proiecta lianți pentru SARS-2 ar putea duce la instrumente de diagnosticare a COVID-19 mai rapide și mai precise.

3. Imunoterapie

Capacitatea AlphaProteo de a proiecta lianți de proteine ​​foarte specifici este deosebit de valoroasă în domeniul imunoterapiei. Imunoterapia stimulează sistemul imunitar al organismului pentru a lupta împotriva bolilor, inclusiv a cancerului. O provocare în acest domeniu este dezvoltarea proteinelor care se pot lega și modula eficient răspunsurile imune. Cu precizia AlphaProteo în țintirea proteinelor specifice asupra celulelor imune, ar putea îmbunătăți dezvoltarea de imunoterapii noi și mai eficiente.

4. Biotehnologie și biosenzori

Lianții proteici proiectați de AlphaProteo sunt, de asemenea, valoroși în biotehnologie, în special în crearea de biosenzori—dispozitive utilizate pentru a detecta molecule specifice în diferite medii. Biosenzorii au aplicații variind de la monitorizarea mediului la siguranţei alimentare. Lianții AlphaProteo ar putea îmbunătăți sensibilitate și specificitate dintre aceste dispozitive, făcându-le mai fiabile în detectarea substanțelor nocive.

Limitări și direcții viitoare

Ca și în cazul oricărei tehnologii noi, AlphaProteo nu este lipsit de limitări. De exemplu, sistemul s-a luptat să proiecteze lianți eficienți pentru proteină TNF𝛼, o țintă provocatoare asociată cu boli autoimune precum artrita reumatoidă. Acest lucru evidențiază faptul că, deși AlphaProteo este foarte eficient pentru multe ținte, încă mai are loc de îmbunătățire.

DeepMind lucrează activ pentru a extinde capacitățile AlphaProteo, în special în abordarea unor ținte dificile precum TNF. Echipa explorează, de asemenea, noi aplicații pentru tehnologie, inclusiv utilizarea AlphaProteo pentru a proiecta proteine ​​pentru îmbunătățirea culturilor și durabilitatea mediului.

Concluzie

Prin reducerea drastică a timpului și a costurilor asociate cu metodele tradiționale de proiectare a proteinelor, AlphaProteo accelerează inovația în biologie și medicină. Succesul său în crearea lianților de proteine ​​pentru ținte provocatoare, cum ar fi proteina SARS-CoV-2 și VEGF-A, demonstrează potențialul său de a aborda unele dintre cele mai presante provocări de sănătate ale timpului nostru.

Pe măsură ce AlphaProteo continuă să evolueze, impactul său asupra științei și societății va crește, oferind noi instrumente pentru înțelegerea vieții la nivel molecular și deblocând noi posibilități de tratare a bolilor.