De taal van moleculen decoderen: hoe generatieve AI de ontdekking van geneesmiddelen versnelt

As generatieve AI evolueert, gaat het verder dan het ontcijferen van de menselijke taal en gaat het over het beheersen van de ingewikkelde talen van de biologie en de scheikunde. Beschouw DNA als een gedetailleerd script, een reeks van 3 miljard letters die de functies en groei van ons lichaam stuurt. Op dezelfde manier hebben eiwitten, de essentiële componenten van het leven, hun taal, inclusief een alfabet van 20 aminozuren. In de scheikunde hebben de moleculen ook een uniek dialect, zoals het construeren van woorden, zinnen of alinea's met behulp van grammaticaregels. Moleculaire grammatica dicteert hoe atomen en substructuren combineren om moleculen of polymeren te vormen. Net zoals taalgrammatica de structuur van zinnen definieert, beschrijft moleculaire grammatica de structuur van moleculen.

Als generatieve AI, zoals grote taalmodellen (LLM's), die zijn vermogen aantoont om de taal van moleculen te decoderen, ontstaan ​​er nieuwe wegen voor efficiënte medicijnontdekking. Verschillende farmaceutische bedrijven gebruiken deze technologie steeds vaker om innovatie in de ontwikkeling van geneesmiddelen te stimuleren. Het McKinsey Global Institute (MGI) schat dat generatieve AI zou kunnen creëren $ 60 miljard tot $ 110 miljard jaarlijks in economische waarde voor de farmaceutische industrie. Dit potentieel is voornamelijk te danken aan het vermogen ervan om de productiviteit te verhogen door de identificatie van potentiële nieuwe geneesmiddelenverbindingen te versnellen en hun ontwikkelings- en goedkeuringsprocessen te versnellen. Dit artikel onderzoekt hoe generatieve AI de farmaceutische industrie verandert door als katalysator te fungeren voor snelle vooruitgang in de ontdekking van geneesmiddelen. Om de impact van generatieve AI te kunnen waarderen, is het echter essentieel om het traditionele proces voor het ontdekken van geneesmiddelen en de inherente beperkingen en uitdagingen ervan te begrijpen.

Uitdagingen bij het ontdekken van traditionele geneesmiddelen

Ocuco's Medewerkers traditioneel medicijnontdekkingsproces is een onderneming die uit meerdere fasen bestaat en die vaak tijdrovend en arbeidsintensief is. Het begint met doelwitidentificatie, waarbij wetenschappers biologische doelwitten identificeren die betrokken zijn bij een ziekte, zoals eiwitten of genen. Deze stap leidt tot doelvalidatie, wat bevestigt dat het manipuleren van het doel therapeutische effecten zal hebben. Vervolgens houden onderzoekers zich bezig met de identificatie van hoofdverbindingen om potentiële kandidaat-geneesmiddelen te vinden die kunnen interageren met het doelwit. Eenmaal geïdentificeerd, ondergaan deze leadverbindingen leadoptimalisatie, waarbij hun chemische eigenschappen worden verfijnd om de werkzaamheid te verbeteren en bijwerkingen te minimaliseren. Preklinisch testen beoordeelt vervolgens de veiligheid en effectiviteit van deze verbindingen in vitro (in reageerbuizen) en in vivo (in diermodellen). Veelbelovende kandidaten worden geëvalueerd in drie klinische proeffasen om de menselijke veiligheid en werkzaamheid te beoordelen. Ten slotte moeten succesvolle verbindingen door de regelgevende instanties worden goedgekeurd voordat ze op de markt worden gebracht en voorgeschreven.

Ondanks de grondigheid kent het traditionele proces voor het ontdekken van geneesmiddelen verschillende beperkingen en uitdagingen. Het is notoir tijdrovend en kostbaar, het duurt vaak meer dan tien jaar en kost miljarden dollars, met een hoog percentage mislukkingen, vooral in de klinische proeffasen. De complexiteit van biologische systemen compliceert het proces nog verder, waardoor het moeilijk wordt om te voorspellen hoe een medicijn zich bij mensen zal gedragen. Bovendien kan de intensieve screening slechts een beperkt deel van de mogelijke chemische verbindingen onderzoeken, waardoor veel potentiële medicijnen onontdekt blijven. Het hoge verloop belemmerde ook het proces, waarbij veel kandidaat-geneesmiddelen falen tijdens de laatste fase van de ontwikkeling, wat leidde tot verspilling van middelen en tijd. Bovendien vereist elke fase van de ontdekking van geneesmiddelen aanzienlijke menselijke tussenkomst en expertise, wat de voortgang kan vertragen.

Hoe generatieve AI de ontdekking van geneesmiddelen verandert

Generatieve AI pakt deze uitdagingen aan door te automatiseren verschillende niveau's van het medicijnontdekkingsproces. Het versnelt de identificatie en validatie van doelwitten door snel grote hoeveelheden biologische gegevens te analyseren om potentiële medicijndoelen nauwkeuriger te identificeren en te valideren. In de fase van de ontdekking van leidende verbindingen kunnen AI-algoritmen nieuwe chemische structuren voorspellen en genereren die waarschijnlijk effectief met het doelwit zullen interageren. Het vermogen van generatieve AI om een ​​groot aantal leads te verkennen, maakt het chemische exploratieproces zeer efficiënt. Generatieve AI verbetert ook de optimalisatie van leads door de effecten van chemische modificaties op leadverbindingen te simuleren en te voorspellen. NVIDIA werkte bijvoorbeeld samen met Recursion Pharmaceuticals om meer te onderzoeken 2.8 biljard combinaties van kleine moleculen en doelwitten in slechts een week. Dit proces had ongeveer 100,000 jaar kunnen duren om dezelfde resultaten te bereiken met behulp van de traditionele methoden. Door deze processen te automatiseren, vermindert generatieve AI de tijd en kosten die nodig zijn om een ​​nieuw medicijn op de markt te brengen aanzienlijk.

Bovendien maken generatieve AI-gestuurde inzichten preklinische tests nauwkeuriger door potentiële problemen eerder in het proces te identificeren, waardoor het verloop wordt verlaagd. AI-technologieën automatiseren ook veel arbeidsintensieve taken, waardoor onderzoekers zich kunnen concentreren op strategische beslissingen op een hoger niveau en het proces voor het ontdekken van geneesmiddelen kunnen opschalen. 

Casestudy: Insilico Medicine's eerste generatieve AI-medicijnontdekking

Een biotechnologiebedrijf, Insilico geneeskunde, heeft generatieve AI gebruikt om het eerste medicijn voor te ontwikkelen idiopathische longfibrose (IPF), een zeldzame longziekte die wordt gekenmerkt door chronische littekenvorming die leidt tot onomkeerbare achteruitgang van de longfunctie. Door generatieve AI toe te passen op omics en klinische datasets gerelateerd aan weefselfibrose, voorspelde Insilico met succes weefselspecifieke fibrosedoelen. Met behulp van deze technologie ontwierp het bedrijf een remmer van kleine moleculen, INS018_055, die potentieel vertoonde tegen fibrose en ontstekingen.

In juni 2023 heeft Insilico de eerste dosis INS018_055 toegediend aan patiënten in een Fase II klinische studie. De ontdekking van dit medicijn markeerde een historisch moment toen 's werelds eerste antifibrotische remmer van kleine moleculen werd ontdekt en ontworpen met behulp van generatieve AI.

Het succes van INS018_055 valideert de efficiëntie van generatieve AI bij het versnellen van de ontdekking van geneesmiddelen en benadrukt het potentieel ervan om complexe ziekten aan te pakken.

Hallucinatie in generatieve AI voor het ontdekken van medicijnen

Nu generatieve AI de ontdekking van geneesmiddelen bevordert door de creatie van nieuwe moleculen mogelijk te maken, is het essentieel om je bewust te zijn van een aanzienlijke uitdaging waarmee deze modellen te maken kunnen krijgen. De generatieve modellen zijn gevoelig voor een fenomeen dat bekend staat als hallucinatie. In de context van de ontdekking van geneesmiddelen verwijst hallucinatie naar het genereren van moleculen die op het eerste gezicht geldig lijken, maar feitelijke biologische relevantie of praktisch nut missen. Dit fenomeen brengt verschillende dilemma’s met zich mee.

Een groot probleem is chemische instabiliteit. Generatieve modellen kunnen moleculen produceren met theoretisch gunstige eigenschappen, maar deze verbindingen kunnen chemisch instabiel zijn of vatbaar voor afbraak. Dergelijke ‘gehallucineerde’ moleculen kunnen falen tijdens de synthese of onverwacht gedrag vertonen in biologische systemen.

Bovendien hebben gehallucineerde moleculen vaak geen biologische relevantie. Ze passen misschien wel bij chemische doelwitten, maar hebben geen betekenisvolle interactie met biologische doelwitten, waardoor ze als medicijn niet effectief zijn. Zelfs als een molecuul veelbelovend lijkt, kan de synthese ervan onbetaalbaar complex of kostbaar zijn, omdat hallucinatie geen rekening houdt met praktische syntheseroutes.

De validatiekloof maakt het probleem nog ingewikkelder. Hoewel generatieve modellen talloze kandidaten kunnen voorstellen, zijn rigoureuze experimentele tests en validatie cruciaal om hun nut te bevestigen. Deze stap is essentieel om de theoretische potentie en de praktische toepassingskloof te overbruggen.

Er kunnen verschillende strategieën worden gebruikt om hallucinaties te verzachten. Hybride benaderingen die generatieve AI combineren met op fysica gebaseerde modellering of kennisgestuurde methoden kunnen helpen bij het filteren van gehallucineerde moleculen. Tegenstrijdige training, waarbij modellen leren onderscheid te maken tussen natuurlijke en hallucinerende verbindingen, kan ook de kwaliteit van de gegenereerde moleculen verbeteren. Door scheikundigen en biologen te betrekken bij het iteratieve ontwerpproces kan ook het effect van hallucinaties worden verminderd.

Door de uitdaging van hallucinatie aan te pakken, kan generatieve AI zijn belofte in het versnellen van de ontdekking van medicijnen waarmaken, waardoor het proces efficiënter en effectiever wordt bij het ontwikkelen van nieuwe, levensvatbare medicijnen.

The Bottom Line

Generatieve AI verandert de farmaceutische industrie door de ontdekking van geneesmiddelen te versnellen en de kosten te verlagen. Hoewel uitdagingen zoals hallucinatie blijven bestaan, helpt het combineren van AI met traditionele methoden en menselijke expertise om nauwkeurigere en levensvatbare verbindingen te creëren. Insilico Medicine laat zien dat generatieve AI het potentieel heeft om complexe ziekten aan te pakken en nieuwe behandelingen efficiënter op de markt te brengen. De toekomst van het ontdekken van geneesmiddelen wordt veelbelovender, waarbij generatieve AI innovaties aanstuurt.