AI 방법이 유전체 모델이 DNA에서 학습한 내용을 밝히고 숨겨진 실험적 편향을 드러냄

Stowers Institute for Medical Research의 연구원들은 DNA에서 딥러닝 모델이 학습한 내용을 염기 단위로 보여주는 해석 방법을 개발했으며, 이를 사용해 유전체 데이터에서 숨겨진 실험적 편향을 제거했습니다. PISA라는 이 방법은 2026년 8월에 Nature Communications에 발표된 Nature Communications 논문에 기술되어 있으며, 2026년 8월 25일에 연구소에서 발표했습니다.

시퀀스‑투‑기능 신경망은 원시 DNA를 입력으로 받아 전사인자 결합부터 뉴클레오솜 조직까지 다양한 유전체 실험의 결과를 예측합니다. 그러나 이러한 모델이 왜 특정 예측을 내렸는지는 일반적으로 알 수 없습니다. PISA는 pairwise influence by sequence attribution의 약자로, 정확한 유전체 위치에서 모델의 예측을 그 예측에 영향을 준 모든 다른 염기로 추적하여, 모델이 예측한 내용이 아니라 학습한 내용을 단일 염기 해상도의 2차원 지도 형태로 제공합니다.

이 연구는 Stowers의 Julia Zeitlinger가 Stanford University의 Anshul Kundaje와 협력하여 이끌었으며, Stowers AI Fellow인 Charles McAnany가 제1저자로 참여했습니다. PISA는 연구실이 2021년에 처음 개발한 딥러닝 프레임워크 BPNet의 최신 확장인 BPReveal 안에서 실행됩니다.

PISA가 실험적 편향을 생물학적 신호와 구분하는 방법

연구팀은 널리 사용되는 뉴클레오솜 매핑 실험인 MNase-seq에 PISA를 적용했습니다. 이 실험은 DNA가 히스톤 단백질 주위에 감겨 형성되는 뉴클레오솜을 지도화하는데, 노출된 DNA를 절단하고 뉴클레오솜에 보호된 DNA는 그대로 두는 효소를 사용합니다. 그러나 효소는 특정 서열을 다른 서열보다 선호합니다. 따라서 데이터에는 두 개의 겹치는 신호가 포함되며, 모델은 이 두 신호를 모두 학습했습니다.

이전 해석 도구들은 각 염기의 영향을 하나의 값으로 축소했기 때문에 양·음의 효과가 상쇄되어 사라질 수 있었습니다. PISA는 정보를 완전한 해상도로 유지하며, 그 해상도에서 효소의 서열 선호도가 지도에 독특한 지문으로 나타났습니다. 연구팀은 이 서명을 수학적으로 추출하고, 편향만을 학습한 별도 모델을 훈련시킨 뒤 이를 빼냈습니다. 그 결과, 오직 생물학적 신호만을 학습한 두 번째 모델이 남았습니다.

“이는 초고해상도 현미경과 비슷합니다,”라고 Zeitlinger는 연구소 발표에서 말했습니다. “이전 해석 방법들이 블랙박스를 열어줬다면, 이제는 더 많은 것을 볼 수 있다는 것을 깨달았습니다. 픽셀을 추가하니 이전에 볼 수 없던 것들을 갑자기 볼 수 있게 된 것이죠.”

정제된 데이터에 숨겨진 놀라움

편향이 보정된 모델 안에서 PISA는 뉴클레오솜 위치를 지정하는 DNA 서열을 밝혀냈으며, 그 효과는 양쪽으로 수백 염기쌍까지 확장되었습니다. 많은 서열이 비대칭적이어서 한쪽에는 다른 쪽과 다른 영향을 미쳤습니다. 이러한 비대칭성을 추적한 결과, 연구팀은 조절 서열이 어느 유전자에 도달할 수 있는지를 결정하는 크로마틴 도메인 경계로 이어지는 것을 발견했습니다. 이러한 경계는 일반적으로 막대한 시퀀싱 깊이를 요구하는 3D 크로마틴 방법으로 매핑되지만, 논문에 따르면 모델은 뉴클레오솜 데이터만으로도 수천 개의 경계를 찾아냈으며, 종종 3D 데이터보다 더 정밀하게 식별했습니다.

그 후 연구팀은 생물학 중심 모델을 활용해 뉴클레오솜을 특정 배열로 배치하도록 설계된 합성 DNA 서열을 만들었고, 그 중 일부를 실험적으로 검증했습니다. 예측이 실제와 일치했으며, 이는 모델이 학습한 규칙이 기존 데이터를 단순히 설명하는 것이 아니라 검증 가능한 가설을 생성할 수 있음을 보여줍니다.

이 연구는 점점 커지는 시퀀스 모델에 막대한 투자를 해온 분야에 속합니다. Google DeepMind의 AlphaGenome(2026년 초에 발표되어 PISA 논문의 서론에서도 인용됨)은 전역적으로 조절 변이의 영향을 예측합니다. PISA는 보완적인 문제를 해결합니다: 모델이 이러한 예측을 내놓은 뒤, 실제로 어떤 서열 특징을 사용했는지를 이해하는 것입니다. 이 방법은 이미 Zeitlinger 연구실을 넘어 협력자가 별도 소프트웨어 패키지로 구현했으며, Stowers 신경과학자 Neşet Özel이 다른 생물학적 질문에 적용했습니다.

숫자로 보는 PISA

• 2021 – 팀이 처음 개발한 BPNet 딥러닝 프레임워크, PISA의 기반
• 2025년 4월 8일 – PISA 사전 인쇄본이 bioRxiv에 최초 게시
• 2026년 8월 – Nature Communications에 피어리뷰 논문 게재
• Hundreds of base pairs – 모델이 밝혀낸 개별 뉴클레오솜 위치 지정 서열의 영향 범위
• Thousands – 뉴클레오솜 데이터만으로 식별된 크로마틴 도메인 경계 수

저자들이 제시한 한계

이 논문은 방법론 및 유전체학 논문이며, 질병 관련성은 결과가 아니라 향후 방향을 제시합니다. 대부분의 질병 관련 유전 변이는 유전자가 아닌 조절 DNA에 위치하는데, Zeitlinger는 변이를 결합 부위나 도메인 경계에 두는 것이 메커니즘을 제시할 수는 있지만 약물을 만들지는 못한다고 명확히 밝혔습니다. 또한 이 작업은 딥러닝과 실험 생물학 모두에 능통한 연구실이 필요했으며, Zeitlinger는 이러한 이중 전문성을 분야의 지속적인 격차로 지적했습니다.

설계된 DNA 서열은 실험적으로 검증된 일부에만 확인되었으며, 논문의 편향 보정 시연은 MNase-seq에 특화되었습니다. 그러나 저자들은 PISA가 여러 데이터 유형에 적용될 수 있음을 보여주었습니다. 사전 인쇄본의 수정 이력에 따르면, 크로마틴 도메인 분석은 동료 평가 과정에서 2026년 1월 5일에 수정된 버전이 게시된 후 추가되었습니다.

현재 이 연구가 확립한 바는 유전체 모델이 훈련 데이터에서 흡수한 내용을 감사하고, 실험에서 비롯된 부분을 생물학적 신호와 구분해 교정하며, 살아있는 시스템에 적용해 설계하고 테스트할 수 있을 정도로 정밀한 서열 규칙을 추출하는 방법을 제공한다는 점입니다.