Thomas Clozel, M.D., cofundador y director ejecutivo de Owkin – Serie de entrevistas

Thomas Clozel, M.D. es el cofundador y director ejecutivo de Owkin, una empresa biotecnológica de IA que está revolucionando la industria de la salud. Con una formación en investigación clínica, Clozel ha sido fundamental en la dirección de Owkin desde su creación en 2016. Bajo su liderazgo, la compañía ha alcanzado hitos importantes, incluyendo la obtención de una financiación sustancial y la formación de alianzas estratégicas con importantes compañías farmacéuticas. Es exprofesor asistente de Onco-Hematología Clínica en el Hopital Henri Mondor de París y exmiembro del laboratorio de oncología del Dr. Ari Melnick en la Weill Cornell Medical College.

Owkin es una empresa de biotecnología de IA que desarrolla sistemas de IA autónomos diseñados para acelerar la investigación biomédica y el descubrimiento de fármacos. Fundada en 2016 por el oncólogo Thomas Clozel y el investigador de aprendizaje automático Gilles Wainrib, la compañía combina modelos de IA avanzados con datos multimodales de pacientes, investigación biológica y experiencia clínica para ayudar a los equipos farmacéuticos a comprender mejor la enfermedad, identificar objetivos terapéuticos, descubrir biomarcadores y tomar decisiones de I&D más informadas. Su plataforma insignia, K Pro, actúa como un científico de IA que puede orquestar modelos especializados y herramientas de investigación para analizar preguntas biológicas complejas, y Owkin trabaja finalmente hacia lo que llama Inteligencia Artificial Superinteligente Biológica: un sistema de IA auto‑mejorable capaz de realizar cada vez mayores partes del proceso de descubrimiento de fármacos de forma autónoma.

Owkin ha establecido relaciones estratégicas con importantes compañías biofarmacéuticas, incluidas Sanofi, Bristol Myers Squibb y MSD, y ha construido una red global que abarca investigadores académicos, clínicos, socios de datos de pacientes e infraestructura de laboratorio.

Su carrera ha abarcado hematología clínica, investigación oncológica y biología computacional. Cuando cofundó Owkin en 2016, ¿qué limitaciones observó en la investigación médica convencional que le convencieron de que la IA podría ayudar a los científicos a comprender la enfermedad de manera diferente?

Yo era oncólogo y veía pacientes de 35 años con cáncer, pero nada en su historial explicaba por qué lo tenían o por qué recaían. Además, no contábamos con una ciencia adecuada para explicarlo, incluso con toda la investigación de los últimos cien años. Eso me hizo pensar: la biología no es un problema a escala humana. Necesita razonamiento a través de escalas, desde moléculas hasta organismos completos, y simultáneamente de muchos tipos diferentes de datos, desde biopsias de tejido hasta el historial de tratamientos de un paciente. Para eso, necesitábamos IA. Y pensé que los únicos datos que podían acercarnos a esa comprensión en humanos eran los datos de pacientes. Así que en 2016 cofundé Owkin con Gilles Wainrib, y comenzamos con el aprendizaje federado — un método que permite que los modelos de IA aprendan de los datos hospitalarios sin que esos datos salgan del hospital — para desbloquear esos datos y obtener esas respuestas.

La IA generativa puede producir un gran número de hipótesis biológicas plausibles. ¿Cómo deben los investigadores distinguir un descubrimiento verdaderamente novedoso de una correlación generada por IA que, aunque convincente, resulta ser falsa?

Debe considerar que todas sus hipótesis son incorrectas hasta que demuestre lo contrario. Así está diseñado. Creo que los agentes de IA de vanguardia — sistemas de IA avanzados y autónomos —, cuando tienen acceso a las herramientas y datos adecuados, serán mejores generando hipótesis precisas que lo que somos capaces actualmente. En Owkin, nuestros modelos clasifican las hipótesis según la probabilidad de que se mantengan, basándose en los patrones aprendidos de los datos.

Pero aún necesitamos probarlas, primero en el laboratorio y luego mediante ensayos clínicos, antes de poder confiar plenamente en ellas. En Owkin lo hacemos a través de lo que llamamos nuestro “laboratorio en el bucle” — probando cada predicción de IA en muestras biológicas reales antes de confiar en ella — y luego en ensayos clínicos. Así que seguimos necesitando probar experimentalmente cada hipótesis, como siempre lo hemos hecho. Pero la IA nos ayuda a usar mejor los recursos al dirigirnos hacia las rutas de prueba con mayor probabilidad de éxito.

K Pro combina patología, genómica, biología espacial y resultados clínicos. ¿Cómo produce una evidencia biológica más sólida la combinación de estos diferentes tipos de datos en comparación con depender de un solo conjunto de datos o modalidad?

Intentamos ver la imagen completa de lo que ha causado la enfermedad de una persona. Cada uno de estos tipos de datos brinda una instantánea de una parte, pero ninguno por sí solo puede ofrecer la explicación causal completa.

Si puede observar la enfermedad desde múltiples ángulos simultáneamente, se acerca más a la imagen completa. Eso es lo que queremos hacer en cada escala de la biología — por ejemplo, vincular la actividad génica con la estructura física del tejido, y relacionar la biología subyacente de un paciente (sus genes y moléculas) con lo que realmente se observa en la clínica (imágenes de tejido, historiales médicos, cómo respondió al tratamiento).

Eso es lo que hace tan importante a la IA: puede combinar estos tipos de datos muy diferentes y encontrar los patrones subyacentes que se acercan a la imagen completa, algo que es extremadamente difícil para la mente humana hacer por sí sola.

Owkin describe los descubrimientos generados por IA como hipótesis en lugar de hechos. ¿Qué etapas debe atravesar una hipótesis de K Pro antes de que su equipo la considere biológicamente significativa como para influir en una decisión de desarrollo de fármacos?

Cuatro etapas.

Primero, replicación computacional: ¿se mantiene la señal al comprobarla con conjuntos de datos de pacientes independientes y con tipos de datos que no se usaron para generarla inicialmente? Este paso es barato de ejecutar y elimina la mayoría de los candidatos en una etapa temprana.

Segundo, escrutinio mecánico: ¿existe una explicación coherente y causal — una pieza de biología plausible y nueva? ¿Y la evidencia realmente dice lo que el modelo afirma? Investigamos la evidencia subyacente, no solo la conclusión. Aquí es donde la aportación de nuestro equipo biomédico experto es sumamente importante.

Tercero, la probamos en el laboratorio. Verificamos la predicción usando modelos derivados de pacientes — incluidos organoides (versiones en miniatura, cultivadas en laboratorio, del tumor de un paciente) — mediante pruebas de fármacos y experimentos de edición genética. Este es el paso donde una correlación se convierte en una afirmación causal real, o no lo hace.

Cuarto, pacientes. Actualmente estamos probando OKN4395 — un candidato a fármaco cuya biología subyacente K Pro nos ayudó a comprender — en nuestro ensayo clínico INVOKE. También utilizamos ese ensayo para mejorar nuestra IA: recopila datos detallados de los pacientes a lo largo del estudio, de modo que no solo estamos probando un fármaco, sino también si el razonamiento del modelo sobre el mecanismo de la enfermedad y la población de pacientes adecuada era correcto.

Owkin prueba predicciones seleccionadas de K Pro en su laboratorio húmedo utilizando enfoques como organoides derivados de pacientes y perturbación genética. ¿Cómo mejora este feedback de laboratorio al sistema y qué ocurre cuando los resultados experimentales contradicen la predicción original?

K Pro predice nueva biología, diseñamos el experimento y lo probamos usando modelos de laboratorio derivados de pacientes — incluidos organoides, co‑cultivos (cultivar diferentes tipos celulares juntos para observar sus interacciones) y modelos donde genes específicos se activan o desactivan. Los resultados vuelven al sistema para mejorarlo. Hoy, partes de ese bucle aún se realizan manualmente; la automatización completa es nuestro próximo paso.

Ya hemos medido el efecto de este feedback. En un estudio que publicamos en ArXiv (un repositorio de artículos científicos) este año, los agentes de IA que recibieron este tipo de retroalimentación iterativa del laboratorio fueron un 166–185 % mejores que la selección aleatoria al identificar genes que cambian de manera significativa el comportamiento de una célula — los genes que valen la pena orientar con un fármaco.

¿Qué métricas deberían usar las compañías farmacéuticas para evaluar a un científico de IA? ¿Debería medirse el éxito por la precisión predictiva, la reproducibilidad, el número de objetivos validados, la mejora en decisiones de ensayos clínicos u otro estándar?

Creemos que el criterio más importante es la fiabilidad. Una IA que ocasionalmente produce una respuesta muy precisa es interesante, pero los sistemas de IA solo se vuelven realmente útiles para la industria cuando pueden responder la misma pregunta de la misma manera, de forma fiable, sin importar cuántas veces se le pregunte.

Eso es lo que transforma estos sistemas de una demostración llamativa a la base de un flujo de trabajo real. Así es como hemos construido K Pro — para que el razonamiento de IA dentro de él siga el mismo proceso reproducible y transparente cada vez que responde una pregunta.

La reproducibilidad científica es esencial en la investigación de fármacos. ¿Cómo muestra K Pro a los investigadores qué conjuntos de datos, flujos de trabajo analíticos y pasos de razonamiento contribuyeron a una conclusión para que sus hallazgos puedan ser revisados de forma independiente?

K Pro documenta y muestra el proceso de razonamiento que la IA sigue para responder a cada consulta.

Cada conjunto de datos que utiliza se identifica por su fuente y versión. Puede observar cómo se reduce el grupo de pacientes en cada paso de filtrado — por ejemplo, cómo cuatro mil pacientes se convierten en trescientos. Cada herramienta que emplea se muestra. Cada “habilidad” que usa se muestra. Cada paso de razonamiento se muestra.

Una “habilidad” es un flujo de trabajo científico que se ha codificado una vez — la secuencia de análisis, los umbrales, el razonamiento — que K Pro aplica idénticamente cada vez que es pertinente. Las habilidades son especialmente importantes para la reproducibilidad, porque son una de las formas en que K Pro reduce la variabilidad natural de los sistemas de IA — la misma tarea ejecutada dos veces debería dar la misma respuesta. Continuamos desarrollándolas, porque la capacidad de verificar el trabajo de una IA es una ventaja clave en nuestra industria.

Owkin está desarrollando agentes K Pro diseñados específicamente para AstraZeneca y Sanofi. ¿Qué le han enseñado estas colaboraciones sobre la integración de científicos de IA en flujos de trabajo farmacéuticos establecidos sin debilitar la supervisión humana, la gobernanza o el rigor científico?

Debe encontrarse con las compañías farmacéuticas donde están. Cada empresa tiene una configuración, una historia y un apetito por la adopción de IA diferentes, y dentro de cada compañía, los distintos equipos tienen necesidades distintas.

Nuestra experiencia trabajando con compañías farmacéuticas durante casi la última década muestra que siempre priorizan la supervisión y el rigor, y ni siquiera se le abre la puerta sin cumplir sus estándares de gobernanza.

Por eso hemos construido K Pro para que sea interpretable — lo que significa que se puede ver cómo razona, qué herramientas selecciona y qué datos consulta — lo suficientemente flexible como para funcionar dentro de los sistemas existentes de una empresa sin requerir que cambien su infraestructura, y capaz de acceder a datos propietarios exactamente donde ya están almacenados, sin moverlos ni duplicarlos.

Eso contribuye en gran medida a generar la confianza necesaria para la adopción por parte de la industria farmacéutica.

Los datos multimodales de pacientes pueden contener sesgos institucionales, anotaciones inconsistentes y poblaciones subrepresentadas. ¿Cómo evita Owkin que estas limitaciones se conviertan en conclusiones biológicas engañosas o restrinjan a los pacientes que podrían beneficiarse de un descubrimiento?

Todos los datos contienen algún tipo de sesgo, ya sea del laboratorio de origen o de los pacientes que representan. Nuestro enfoque es comprender nuestros conjuntos de datos lo más completamente posible, para poder identificar si existe sesgo y cómo tenerlo en cuenta.

Podemos hacerlo porque mantenemos relaciones sólidas con los investigadores que generaron originalmente cada conjunto de datos, y ellos nos ayudan a examinarlos en profundidad.

Confiamos en que si existe un conjunto de datos relevante, podemos encontrarlo. Pero si hay una brecha — por ejemplo, una población de pacientes que no está bien representada en los datos existentes — podemos generar nuevos datos con rigurosos estándares nosotros mismos, trabajando con socios académicos, como hicimos con nuestro conjunto de datos MOSAIC.

Ha descrito el objetivo a largo plazo de Owkin como Superinteligencia Artificial Biológica. ¿Qué capacidades distinguirían eso de las herramientas de investigación de IA actuales, y qué evidencia le convencería de que un sistema de IA realmente comprende la biología en lugar de simplemente identificar patrones cada vez más sofisticados?

Superinteligencia Artificial Biológica (BASI) — nuestro término para un sistema de IA capaz de proponer de forma independiente biología verdaderamente nueva y correcta — llega cuando un sistema de IA comienza a sugerir de manera fiable nueva biología de enfermedades que la investigación humana no ha descubierto y que posteriormente se demuestra que es correcta.

Estamos construyendo hacia eso con un sistema que pueda:

• Trabajar de forma autónoma, refinando sus propias hipótesis sin necesitar intervención humana en cada paso, incluido el diseño y la ejecución de experimentos en laboratorios automatizados
• Razonar sobre causa y efecto en sistemas biológicos, no solo detectar correlaciones

En cuanto a si la IA realmente “comprende” la biología, es una pregunta filosófica interesante. ¿En qué punto las representaciones internas de un modelo se vuelven lo suficientemente complejas como para considerarse comprensión real, en lugar de simplemente una coincidencia de patrones muy sofisticada? Por ahora, me conformaré con que pueda sugerir de manera fiable nueva biología que resulte ser verdadera.

Gracias por la excelente entrevista; los lectores que deseen obtener más información deberían visitar Owkin.