AlphaGenome 2 de Google DeepMind predice los efectos de las variantes según el estado celular

Google DeepMind anunció AlphaGenome 2 el 11 de noviembre de 2026. Se trata de un modelo de aprendizaje profundo que predice cómo afectan las variantes del ADN a la regulación génica en tipos y estados celulares individuales. Entrenado con más de 100 millones de perfiles celulares individuales, está disponible para investigación no comercial y en vista previa privada para investigación comercial.

El lanzamiento aborda un punto ciego de los modelos genómicos que analizan tejidos completos: una variante puede ser relevante solo en una célula especializada o en una célula activada por una enfermedad, por lo que su señal se diluye en el promedio del tejido. En cambio, AlphaGenome 2 condiciona cada predicción a un tejido, tipo celular o estado celular seleccionado, incluidas las condiciones generadas a partir de los propios experimentos de secuenciación de células individuales de los investigadores.

La versión anterior, AlphaGenome 1, predecía la actividad molecular en tejidos amplios, mientras que AlphaGenome Atlas ofrecía predicciones para los 9.000 millones de posibles cambios de una sola letra en el genoma humano. AlphaGenome 2 es un lanzamiento de modelo independiente, no una ampliación de ese atlas precalculado.

Un modelo condicionado por la identidad celular

AlphaGenome 1 generaba simultáneamente resultados fijos para tejidos completos y líneas celulares a partir de una secuencia de ADN de un millón de letras. AlphaGenome 2 evalúa una condición a la vez y la proporciona a toda la red, lo que le permite representar cómo se lee de manera distinta el mismo segmento de ADN en distintos tipos celulares. Sus resultados incluyen la expresión génica, el empalme del ARN y la accesibilidad de la cromatina; además, incorpora la metilación del ADN en sitios CpG a las capacidades del modelo original.

El artículo técnico describe el entrenamiento con datos de células individuales y de tejidos completos de humanos y ratones. Los investigadores pueden aportar datos de secuenciación de ARN de células individuales (RNA-seq) de un nuevo experimento —una instantánea de la actividad génica— y un codificador celular los convierte en una condición sin necesidad de ajustes adicionales. Esto permite realizar predicciones para conjuntos de datos y estados celulares que el modelo no ha visto antes.

El mismo diseño también puede completar resultados experimentales que faltan. A partir únicamente de datos de expresión génica, AlphaGenome 2 puede predecir propiedades no medidas, como la accesibilidad de la cromatina —es decir, si ciertas regiones del ADN están abiertas a la regulación—, lo que ayuda a los investigadores a priorizar experimentos posteriores. La contrapartida es el costo computacional: cada condición requiere una predicción independiente, por lo que el modelo exige más recursos de cálculo que los modelos multitarea con pistas fijas.

Evaluaciones de variantes y ejemplos de enfermedades

El artículo de DeepMind informa que, en TenK10K, un conjunto de datos inmunitarios de células individuales que abarca 28 tipos celulares, AlphaGenome 2 recuperó el 30 % de las variantes vinculadas a la expresión consideradas probablemente causales con una precisión del 90 %, frente al 16 % de AlphaGenome 1 ajustado con datos de células individuales. Recuperó el 43 % de las direcciones del efecto de las variantes con una exactitud del 90 %, frente al 23 %. En regiones del genoma excluidas del entrenamiento, el modelo también explicó una mediana del 34 % de la varianza de la expresión génica específica de cada tipo celular dentro de los tejidos, frente al 23 % del mismo modelo predecesor ajustado. Estas evaluaciones miden las diferencias reguladoras entre células emparentadas, el problema que la arquitectura condicional está diseñada para abordar.

DeepMind también presenta dos ejemplos de investigación sobre análisis específicos del estado celular. En un análisis de la enfermedad inflamatoria intestinal, AlphaGenome 2 señaló rs2836882, perteneciente a un conjunto creíble de siete variantes, lo vinculó con ETS2, situado a aproximadamente 290 kilobases, y localizó el efecto previsto en monocitos y macrófagos intestinales, reproduciendo un mecanismo establecido previamente mediante experimentos. Al utilizar datos de células individuales de un estudio de vacunas de ARNm contra la COVID-19 que eran nuevos para el modelo, este distinguió las células T activadas por la vacuna de las células T en reposo y predijo un efecto más fuerte para una variante asociada con la COVID-19 grave en el estado activado. En conjunto, los ejemplos ilustran cómo el efecto previsto de una variante puede depender tanto del tipo celular como de su estado actual.

Recursos precalculados y acceso a la API

DeepMind precalculó dos recursos para los investigadores que no quieren realizar por su cuenta comparaciones a gran escala. Uno establece vínculos entre potenciadores y genes en 640 condiciones de referencia de células individuales y 39.323 genes codificantes de proteínas y genes de ARN no codificante largo; los potenciadores son segmentos reguladores de ADN que pueden actuar lejos de sus genes diana. El otro asigna puntuaciones a más de 6,8 millones de variantes únicas, comunes y asociadas a rasgos, de una sola letra en 510 condiciones humanas, para identificar posibles variantes causales, genes diana, direcciones del efecto y estados celulares pertinentes.

En el momento del lanzamiento, AlphaGenome 2 y los tutoriales de Colab sobre condicionamiento por expresión estaban disponibles a través de la API de AlphaGenome para investigación no comercial, mientras que la investigación comercial se encontraba en vista previa privada. La documentación oficial indica que el uso no comercial de la API es gratuito y que los límites de consultas varían según la demanda. DeepMind también tiene previsto lanzar AlphaGenome 2 Skills para Google Antigravity, su plataforma de desarrollo basada en agentes. Peter Donnelly, director ejecutivo de Genomics PLC, afirmó que esperaba incorporar AlphaGenome 2 a la plataforma Mystra de la empresa y describió los modelos de predicción de secuencias como herramientas para pasar de las señales de asociación a la información que necesitan los programas de desarrollo de fármacos.

El artículo advierte que, incluso con una alta precisión, AlphaGenome 2 recupera solo una minoría de las variantes vinculadas a la expresión y asociadas a enfermedades que los análisis estadísticos señalan como probablemente causales. Puede subestimar los efectos que se producen fuera de la cromatina accesible, en elementos reguladores muy distantes o mediante mecanismos que actúan después de la transcripción. Los estados transitorios, estimulados y asociados a enfermedades siguen estando infrarrepresentados en el entrenamiento y en el panel de variantes precalculado, y continúa siendo difícil distinguir las subpoblaciones neuronales más específicas.

Esas representaciones de las condiciones se basan en perfiles observacionales de estado estacionario y, por tanto, reflejan correlaciones, no relaciones causales. Sigue sin saberse con certeza si el modelo puede predecir las respuestas a la inactivación de genes, la sobreexpresión o las transiciones dinámicas entre estados celulares. DeepMind limita el uso de ambas versiones de AlphaGenome a la investigación; ninguna ha sido validada ni aprobada para fines clínicos o diagnósticos.

La principal consecuencia es una vía más específica para pasar de una asociación con una enfermedad a una variante candidata, un gen diana y un estado celular. AlphaGenome 2 puede acotar esa búsqueda en cientos de condiciones, pero la recuperación incompleta de variantes y su visión correlacional de los estados celulares implican que las hipótesis resultantes aún requieren seguimiento experimental.