Ερευνητές Σκοπεύουν Να Αυξήσουν Ταχύτητα Ανακάλυψης Φαρμάκων Υπολογίζοντας Αποτελεσματικότητες Δέσμευσης Με Τον AI

Ερευνητές από το MIT έχουν πρόσφατα αναπτύξει μια νέα τεχνική με τον AI για να αυξήσουν την ταχύτητα ανακάλυψης φαρμάκων, αυξάνοντας την ταχύτητα των υπολογισμών που χρησιμοποιούνται για να αξιολογήσουν τη μοριακή συγγένεια δέσμευσης ενός φαρμάκου.

Ένα φάρμακο πρέπει να είναι σε θέση να προσκολληθεί σε πρωτεΐνες για να εκτελέσει την εργασία για την οποία σχεδιάστηκε. Η αξιολόγηση της ικανότητας ενός φαρμάκου να προσκολληθεί σε πρωτεΐνες είναι ένα σημαντικό μέρος της διαδικασίας ανακάλυψης και ελέγχου φαρμάκων, και οι τεχνικές μηχανικής μάθησης μπορούν να μειώσουν τον χρόνο που διαρκεί η αξιολόγηση αυτής της σημαντικής ιδιότητας του φαρμάκου.

Η ομάδα ερευνών του MIT που είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη της νέας τεχνικής αξιολόγησης φαρμάκων την ονομάζει DeepBAR. Η DeepBAR συνδυάζει αλγόριθμους μηχανικής μάθησης με παραδοσιακές χημικές υπολογιστικές μεθόδους. Η DeepBAR υπολογίζει το δυναμικό δέσμευσης ενός δεδομένου υποψήφιου φαρμάκου και των στόχων πρωτεϊνών του. Η νέα τεχνική ανάλυσης παρέχει εκτιμήσεις της ικανότητας δέσμευσης ενός φαρμάκου σημαντικά γρηγορότερα από τις παραδοσιακές μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των συγγενειών δέσμευσης, και ελπίζεται ότι η τεχνική μπορεί να ενισχύσει την ταχύτητα ανακάλυψης φαρμάκων.

Το δυναμικό δέσμευσης ενός φαρμάκου ποσοτικοποιείται μέσω ενός μετρου που ονομάζεται ελεύθερη ενέργεια δέσμευσης, όπου ένα μικρότερο αριθμό υποδηλώνει μεγαλύτερο δυναμικό δέσμευσης. Μια χαμηλή ελεύθερη ενέργεια δέσμευσης σημαίνει ότι ένα φάρμακο έχει μεγάλη ικανότητα να ανταγωνιστεί άλλα μόρια, να γεμίσει τους ρόλους αυτών των μορίων και να διαταράξει τη φυσιολογική λειτουργία μιας πρωτεΐνης. Υπάρχει μια υψηλή συσχετίση μεταξύ της ελεύθερης ενέργειας δέσμευσης ενός υποψήφιου φαρμάκου και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Ωστόσο, η μέτρηση της ελεύθερης ενέργειας δέσμευσης μπορεί να είναι khá δύσκολη.

Υπάρχουν δύο τυπικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση των ελεύθερων ενεργειών δέσμευσης. Η μια μέθοδος είναι ο υπολογισμός του ακριβούς ποσού της ελεύθερης ενέργειας δέσμευσης, ενώ η άλλη είναι η εκτίμηση του ποσού της ελεύθερης ενέργειας δέσμευσης. Οι εκτιμήσεις είναι λιγότερο υπολογιστικά εκμεταλλεύσιμες από τις ακριβείς μετρήσεις, αλλά προφανώς έρχονται με μια ανταλλαγή στην ακρίβεια.

Η μέθοδος DeepBAR χρησιμοποιεί ένα κλάσμα της υπολογιστικής ισχύος των μεθόδων ακριβούς μέτρησης, αλλά παρέχει υψηλά ακριβείς εκτιμήσεις των ενεργειών δέσμευσης. Η DeepBAR χρησιμοποιεί το “παράκτιο ποσοστό αποδοχής του Bennett”, το οποίο είναι ο αλγόριθμος που συνήθως χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της ελεύθερης ενέργειας δέσμευσης. Το παράκτιο ποσοστό αποδοχής του Bennett απαιτεί τη χρήση δύο βασικών/τελικών καταστάσεων και ποικίλων ενδιάμεσων καταστάσεων (οι οποίες είναι καταστάσεις μερικής δέσμευσης). Η προσέγγιση DeepBAR προσπαθεί να μειώσει τον αριθμό των υπολογισμών που απαιτούνται για την εκτίμηση των ενεργειών δέσμευσης, χρησιμοποιώντας το παράκτιο ποσοστό αποδοχής του Bennett μαζί με πλαισια μηχανικής μάθησης και βαθιά γεννητικά μοντέλα. Τα μοντέλα μηχανικής μάθησης δημιουργούν μια αναφορά κατάσταση για κάθε τελικό και αυτά τα τελικά είναι αρκετά ακριβή στα πραγματικά τελικά, ώστε να μπορεί να αναπτυχθεί το παράκτιο ποσοστό αποδοχής του Bennett.

Το βαθύ γεννητικό μοντέλο που σχεδιάστηκε από την ομάδα ερευνών του MIT βασίζεται σε τεχνικές υπολογιστικής όρασης. Ουσιαστικά, η DeepBAR αντιμετωπίζει κάθε μοριακή δομή που αναλύει ως εικόνα, αναλύοντας τα χαρακτηριστικά της “εικόνας” για να μάθει από αυτά. Η ομάδα ερευνών έπρεπε να κάνει μικρές αλλαγές στον αλγόριθμο για να προσαρμοστεί στην ανάλυση των 3D δομών, поскольку οι αλγόριθμοι υπολογιστικής όρασης συνήθως λειτουργούν σε 2D εικόνες.

Σε αρχικές δοκιμές, η DeepBAR ήταν σε θέση να υπολογίσει την ελεύθερη ενέργεια δέσμευσης περίπου 50 φορές γρηγορότερα από τις παραδοσιακές τεχνικές. Υπάρχει ακόμη δουλειά να γίνει στο μοντέλο. Πρέπει να ελεγχθεί ενάντια σε πιο σύνθετα, πειραματικά δεδομένα από τα σχετικά απλά δεδομένα στα οποία αρχικά δοκιμάστηκε, τα οποία αφορούσαν相当 απλά δεδομένα. Η ομάδα ερευνών του MIT στοχεύει να βελτιώσει την ικανότητα της DeepBAR να υπολογίζει τις ελεύθερες ενέργειες δέσμευσης για μεγάλες πρωτεΐνες, βελτιώνοντας το μοντέλο χρησιμοποιώντας πρόσφατες προόδους στην επιστήμη του υπολογιστή.

Η DeepBAR είναι μακράν η πρώτη προσπάθεια να εφαρμοστεί ο AI στη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων με στόχο την αύξηση της ταχύτητας ανακάλυψης φαρμάκων. Πολλά άλλα ερευνητικά προγράμματα έχουν επίσης χρησιμοποιήσει τον AI για να αυτοματοποιήσουν τομέα της διαδικασίας ανακάλυψης φαρμάκων και να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητά τους. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχει một φυσικό γκέτο που περιορίζει την αποτελεσματικότητα αυτών των στρατηγικών.

Όπως ο Derek Lowe πρόσφατα υποστήριξε σε ένα blog στο ScienceMag.org, αν ο στόχος είναι να αυξηθεί η ταχύτητα ανακάλυψης φαρμάκων, είναι σημαντικό να “επιτεθεί στα σωστά προβλήματα”. Η αξιολόγηση της κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας των φαρμάκων λαμβάνει σημαντικό χρόνο και η εύρεση τρόπων να χρησιμοποιηθεί ο AI για να μειώσει τις κλινικές αποτυχίες είναι δύσκολο. Τελικά, μπορεί να υπάρχει ένα κατώτερο όριο στον χρόνο που ο AI μπορεί να σώσει σε σχέση με την ανακάλυψη φαρμάκων, τουλάχιστον μέχρι ο AI να μπορεί να ενσωματωθεί με νόημα στη διαδικασία κλινικής αξιολόγησης. Παρόλα αυτά, οι βελτιώσεις είναι βελτιώσεις και όσο περισσότερη έρευνα όπως η DeepBAR γίνεται, τόσο περισσότερος χρόνος θα έχουν οι επιστήμονες για να σκεφτούν τρόπους να χρησιμοποιήσουν τον AI σε άλλους τομείς της διαδικασίας ανακάλυψης φαρμάκων.