Thomas Clozel, M.D., medstifter og administrerende direktør for Owkin – Interviewserie

Thomas Clozel, M.D. er medstifter og administrerende direktør for Owkin, et AI-biotechfirma, der revolutionerer sundhedssektoren. Med en baggrund i klinisk forskning har Clozel spillet en central rolle i ledelsen af Owkin siden grundlæggelsen i 2016. Under hans ledelse har virksomheden opnået betydelige milepæle, herunder indhentning af betydelig finansiering og indgåelse af strategiske partnerskaber med store farmaceutiske selskaber. Han er tidligere assisterende professor i klinisk onko-hematologi ved Hopital Henri Mondor i Paris og tidligere medlem af Dr. Ari Melnicks onkologilaboratorium på Weill Cornell Medical College.

Owkin er et AI-bioteknologifirma, der udvikler autonome AI‑systemer designet til at fremskynde biomedicinsk forskning og lægemiddelfindelse. Grundlagt i 2016 af onkolog Thomas Clozel og maskinlæringsforsker Gilles Wainrib kombinerer virksomheden avancerede AI‑modeller med multimodal patientdata, biologisk forskning og klinisk ekspertise for at hjælpe farmaceutiske teams med bedre at forstå sygdom, identificere terapeutiske mål, opdage biomarkører og træffe mere informerede FoU‑beslutninger. Dets flagskibsplatform, K Pro, fungerer som en AI‑forsker, der kan orkestrere specialiserede modeller og forskningsværktøjer til at analysere komplekse biologiske spørgsmål, mens Owkin i sidste ende arbejder mod det, de kalder Biological Artificial SuperIntelligence: et selvforbedrende AI‑system, der kan udføre stadig større dele af lægemiddelfindelsesprocessen autonomt.

Owkin har etableret strategiske relationer med store biofarmaceutiske virksomheder, herunder Sanofi, Bristol Myers Squibb og MSD, og har opbygget et globalt netværk bestående af akademiske forskere, klinikere, patientdatapartnere og laboratorieinfrastruktur.

Din karriere har spænder over klinisk hæmatologi, onkologisk forskning og beregningsbiologi. Da du medstiftede Owkin i 2016, hvilke begrænsninger så du i konventionel medicinsk forskning, som overbeviste dig om, at AI kunne hjælpe forskere med at forstå sygdom på en anden måde?

Jeg var onkolog og så patienter på 35 år med kræft, men intet i deres historik forklarede, hvorfor de havde den, eller hvorfor de fik et tilbagefald. Og vi havde ingen god videnskab til at forklare det – selv med al forskningen fra de sidste hundrede år. Så det fik mig til at tænke: biologi er ikke et problem på menneskelig skala. Det kræver ræsonnement på tværs af skalaer, fra molekyler til hele organismer, og på tværs af mange forskellige datatyper på én gang – fra vævsbiopsier til en patients behandlingshistorik. Til det ville vi have brug for AI. Og jeg mente, at de eneste data, der kunne bringe os tættest på den forståelse hos mennesker, var patientdata. Så i 2016 medstiftede jeg Owkin sammen med Gilles Wainrib, og vi startede med federated learning – en metode, der lader AI‑modeller lære af hospitalsdata uden at dataene nogensinde forlader hospitalet – for at låse op for disse data og nå frem til svarene.

Du bør betragte alle dine hypoteser som forkerte, indtil du kan bevise det modsatte. Det er med vilje. Jeg tror, at frontier‑AI‑agenter — avancerede, autonome AI‑systemer — når de får adgang til de rette værktøjer og data, vil være bedre til at generere korrekte hypoteser, end vi er i dag. Og hos Owkin rangerer vores modeller hypoteser efter, hvor sandsynligt de er at holde, baseret på mønstre lært fra dataene.

Men vi skal stadig teste dem, først i laboratoriet og derefter i kliniske forsøg, før vi kan have fuld tillid til dem. Hos Owkin gør vi det gennem det, vi kalder vores “lab in the loop” — vi tester hver AI‑forudsigelse på reelle biologiske prøver, før den får tillid — og derefter i kliniske forsøg. Så vi skal stadig eksperimentelt teste hver hypotese, som vi altid har gjort. Men AI hjælper os med at udnytte ressourcer bedre ved at lede os mod de testveje, der mest sandsynligt vil lykkes.

K Pro kombinerer patologi, genomik, rumlig biologi og kliniske resultater. Hvordan giver sammensmeltning af disse forskellige datatyper stærkere biologisk evidens end at stole på ét enkelt datasæt eller én modalitet?

Vi forsøger at se det fulde billede af, hvad der har forårsaget en persons sygdom. Hver af disse datatyper giver dig et øjebliksbillede af en del af det – men ingen enkelt kan give dig den komplette, kausale forklaring.

Hvis du kan betragte sygdommen fra flere vinkler samtidigt, kommer du tættere på det fulde billede. Det er, hvad vi ønsker at gøre på tværs af alle biologiske skalaer – for eksempel at forbinde genaktivitet med hvordan væv er fysisk struktureret, og at forbinde en patients underliggende biologi (deres gener og molekyler) med det, der faktisk observeres i klinikken (vævsbilleder, medicinske journaler, hvordan de reagerede på behandling).

Det er netop det, der er så vigtigt ved AI: den kan kombinere disse meget forskellige datatyper og finde de underliggende mønstre, der nærmer sig det samlede billede – noget der er ekstremt svært for et menneskeligt sind at gøre på egen hånd.

Owkin beskriver AI‑genererede opdagelser som hypoteser snarere end fakta. Hvilke faser skal en K Pro‑hypotese gennemgå, før jeres team betragter den som biologisk meningsfuld nok til at påvirke en lægemiddeludviklingsbeslutning?

Fire faser.

Først, computermæssig replikation: holder signalet stand, når det kontrolleres mod uafhængige patientdatasæt, og på tværs af datatyper, der ikke blev brugt til at generere det i første omgang? Dette trin er billigt at køre og eliminerer størstedelen af kandidater tidligt.

For det andet, mekanistisk granskning: er der en sammenhængende, kausal forklaring – et plausibelt nyt biologisk element? Og siger evidensen faktisk, hvad modellen påstår, den siger? Vi undersøger den underliggende evidens, ikke kun konklusionen. Her er input fra vores ekspertbiomedicinske team enormt vigtigt.

For det tredje tester vi det i laboratoriet. Vi kontrollerer forudsigelsen ved hjælp af patientafledte modeller – inklusive organoider (miniature, laboratoriedyrkede versioner af en patients tumor) – gennem lægemiddelforsøg og genredigeringsforsøg. Dette er det trin, hvor en korrelation enten bliver til en reel kausal påstand, eller ikke gør.

For det fjerde, patienter. Vi tester i øjeblikket OKN4395 – en lægemiddelkandidat, hvis underliggende biologi K Pro hjalp os med at forstå – i vores INVOKE‑kliniske forsøg. Vi bruger også dette forsøg til at forbedre vores AI: den indsamler detaljerede patientdata gennem hele forløbet, så vi ikke kun tester et lægemiddel, men også om modellens ræsonnement om sygdomsmekanismen og den rette patientpopulation var korrekt.

Owkin tester udvalgte K Pro‑forudsigelser i sit våd‑laboratorium ved hjælp af metoder som patientafledte organoider og genetisk perturbation. Hvordan forbedrer denne laboratoriefeedback systemet, og hvad sker der, når eksperimentelle resultater modsiger den oprindelige forudsigelse?

K Pro forudsiger ny biologi, vi designer eksperimentet, og vi tester det ved brug af patientafledte laboratoriemodeller – inklusive organoider, co‑kulturer (hvor forskellige celletyper dyrkes sammen for at se, hvordan de interagerer) og modeller, hvor specifikke gener er slået til eller fra. Resultaterne føres derefter tilbage i systemet for at forbedre det. I dag udføres dele af denne løkke stadig manuelt; fuld automatisering er vores næste skridt.

Vi har allerede målt effekten af denne feedback. I en undersøgelse, vi udgav på ArXiv (et arkiv for videnskabelige artikler) i år, var AI‑agenter, der modtog denne form for iterativ laboratoriefeedback, 166–185 % bedre end tilfældig udvælgelse til at identificere gener, der væsentligt ændrer, hvordan en celle opfører sig – den slags gener, der er værd at målrette med et lægemiddel.

Hvilke målinger bør farmaceutiske virksomheder bruge til at evaluere en AI‑forsker? Skal succes måles på forudsigelsesnøjagtighed, reproducerbarhed, antallet af validerede mål, forbedrede kliniske forsøgsbeslutninger eller en anden standard?

Vi mener, at den mest afgørende benchmark er pålidelighed. En AI, der lejlighedsvis kan levere et meget præcist svar, er interessant, men AI‑systemer bliver først virkelig nyttige for branchen, når de kan besvare det samme spørgsmål på samme måde, pålideligt, uanset hvor mange gange du stiller det.

Det er det, der flytter disse systemer fra en prangende demonstration til grundlaget for en reel arbejdsproces. Sådan har vi bygget K Pro – så AI‑ræsonnementet indeni følger den samme reproducerbare, transparente proces hver gang det besvarer et spørgsmål.

Videnskabelig reproducerbarhed er afgørende i lægemiddelforskning. Hvordan viser K Pro forskere, hvilke datasæt, analytiske arbejdsprocesser og ræsonnementstrin der bidrog til en konklusion, så resultaterne kan gennemgås uafhængigt?

K Pro dokumenterer og viser den ræsonnementproces, AI’en gennemgår for at besvare hver forespørgsel.

Hvert datasæt, den bruger, identificeres efter kilde og version. Du kan se, hvordan patientgruppen indsnævres ved hvert filtreringstrin – for eksempel, hvordan fire tusinde patienter blev til tre hundrede. Hvert værktøj, den anvender, vises. Hver “færdighed”, den bruger, vises. Hvert ræsonnementstrin vises.

En “færdighed” er en videnskabelig arbejdsproces, der er kodet én gang – sekvensen af analyser, tærsklerne, ræsonnementet – som K Pro derefter anvender identisk hver gang den er relevant. Færdigheder er især vigtige for reproducerbarhed, fordi de er en af de måder, K Pro reducerer den naturlige variation i AI‑systemer – den samme opgave udført to gange bør give det samme svar. Vi bygger videre på dette, fordi evnen til at verificere en AI’s arbejde er en central fordel i vores branche.

Owkin udvikler formålsbyggede K Pro‑agenter til AstraZeneca og Sanofi. Hvad har disse samarbejder lært jer om at integrere AI‑forskerne i etablerede farmaceutiske arbejdsprocesser uden at svække menneskelig tilsyn, styring eller videnskabelig stringens?

Man skal møde farmaceutiske virksomheder, hvor de befinder sig. Hvert selskab har en anden opsætning, en anden historie og en anden appetit for AI‑adoption – og inden for hvert selskab har forskellige teams forskellige behov.

Vores erfaring med at arbejde med farmaceutiske virksomheder i næsten det sidste årti er, at de altid prioriterer tilsyn og stringens, og du får ikke engang adgang, medmindre du opfylder deres styringsstandarder.

Derfor har vi bygget K Pro til at være fortolkelig – hvilket betyder, at du kan se, hvordan den ræsonnerer, hvilke værktøjer den vælger, og hvilke data den anvender – fleksibel nok til at fungere inden for et selskabs eksisterende systemer uden at de skal ændre infrastruktur, og i stand til at få adgang til proprietære data præcis hvor de allerede er lagret, uden nogensinde at flytte eller duplikere dem.

Det bidrager i høj grad til at opbygge den tillid, der er nødvendig for farmaceutisk adoption.

Multimodal patientdata kan indeholde institutionelle bias, inkonsistente annotationer og underrepræsenterede populationer. Hvordan forhindrer Owkin, at disse begrænsninger bliver til vildledende biologiske konklusioner eller indsnævrer de patienter, der kan drage fordel af en opdagelse?

Alle data indeholder en form for bias, uanset om den stammer fra laboratoriet eller de patienter, den repræsenterer. Vores tilgang er at forstå vores datasæt så fuldstændigt som muligt, så vi kan identificere, om bias findes, og hvordan vi kan tage højde for den.

Vi kan gøre dette, fordi vi har stærke relationer til de forskere, der oprindeligt genererede hvert datasæt, og de hjælper os med at undersøge det i dybden.

Vi er sikre på, at hvis et relevant datasæt findes, kan vi finde det. Men hvis der er et hul – for eksempel, at en patientpopulation ikke er velrepræsenteret i eksisterende data – kan vi selv generere nye data efter strenge standarder, i samarbejde med akademiske partnere, som vi gjorde med vores MOSAIC‑datasæt.

Du har beskrevet Owkins langsigtede mål som Biological Artificial SuperIntelligence. Hvilke kapaciteter vil adskille dette fra nutidens AI‑forskningsværktøjer, og hvilke beviser vil overbevise dig om, at et AI‑system virkelig forstår biologi frem for blot at identificere stadigt mere sofistikerede mønstre?

Biological Artificial SuperIntelligence (BASI) – vores betegnelse for et AI‑system, der kan uafhængigt foreslå virkelig ny, korrekt biologi – bliver en realitet, når et AI‑system begynder pålideligt at foreslå ny sygdomsbiologi, som menneskelig forskning ikke har opdaget, og som senere viser sig at være korrekt.

• Arbejde autonomt, forfine sine egne hypoteser uden at kræve menneskelig indgriben på hvert trin, inklusive design og udførelse af eksperimenter i automatiserede laboratorier
• Ræsonnere om årsag og virkning i biologiske systemer, ikke blot identificere korrelationer

Hvad angår, om AI’en virkelig “forstår” biologi, er det et interessant filosofisk spørgsmål. På hvilket tidspunkt bliver en models interne repræsentationer komplekse nok til at tælle som reel forståelse, snarere end blot meget sofistikeret mønstergenkendelse? For nu vil jeg nøjes med, at den kan pålideligt foreslå ny biologi, som viser sig at være sand.

Tak for det fantastiske interview, læsere der ønsker at lære mere bør besøge Owkin.