Ro’ee Gilron, PhD, Lead Neuroscientist hos Rune Labs – Interviewserie

Ro’ee Gilron, PhD, er Lead Neuroscientist hos Rune Labs, et software- og dataanalysefirma for præcisionsneurologi, der understøtter behandling og udvikling af terapi. StrivePD er virksomhedens behandlingsøkosystem for Parkinsons sygdom, der giver patienter og kliniske læger mulighed for bedre at styre Parkinsons sygdom ved at give adgang til kuraterede dashboards, der sammenfatter en række patientdatakilder, og ved at tilknytte patienter til kliniske forsøg. Til udvikling af terapeutiske midler benytter biotek- og medicinalvirksomheder Rune’s teknologi, netværk af engagerede kliniske læger og patienter samt store longitudinelle datasæt fra den virkelige verden til at fremskynde udviklingsprogrammer. Virksomheden har modtaget økonomisk støtte fra førende investorer som Eclipse Ventures, DigiTx, TruVenturo og Moment Ventures.

Hvad var det, der oprindeligt tiltrak dig til neurovidenskabens felt?

Jeg faldt for feltet translationel neurovidenskab efter min forskningserfaring med epilepsipatienter på Epilepsi Overvågningsenheden (EMU). Meget arbejde er blevet udført med disse patienter over årene, hvilket har ført til fantastiske opdagelser inden for tale, syn og motorik, det område, jeg fokuserede på på det tidspunkt. Efter at have udført grundlæggende forskning til min afhandling ønskede jeg at arbejde med patienter specifikt med de sygdomme, de lider af. Dette motiverede mig til at anvende, hvad jeg havde lært på universitetet om motorik og ingeniørvidenskab, til at arbejde med Parkinsons-patienter med dyb hjernestimulation.

Kan du diskutere nogle af dine tidlige arbejder med dyb hjernestimulation (DBS)-enheder?

I løbet af det sidste årti af min karriere har jeg været heldig at være på det rette sted på det rette tidspunkt. Jeg sluttede mig til Philip Starrs laboratorium, en neurokirurg på UCSF Health, og på det tidspunkt arbejdede han med eksperimentelle DBS-enheder. Laboratoriet arbejdede på at få en undersøgelsesudstyr-undtagelse (IDE) til at indsamle de nødvendige data, der kræves for at støtte en præmarkedsgodkendelsesansøgning med en udvalgt gruppe patienter og kliniske læger, der forsøgte at udvikle næste generations terapier med DBS.

Et spændende aspekt af dette arbejde har været de nye muligheder i de enheder, der blev udviklet på det tidspunkt. Der er en hjernestimuleringsenhed, som vi arbejdede på at udvikle fra ende til anden, hvilket indebar design af grænsefladen, arbejde med enheden og programmering af den.

Rune Labs beskriver sig selv som et software- og dataanalysefirma for præcisionsneurologi. Kan du definere, hvad præcisionsneurologi er?

Vi tager playbogen fra kræftforskning over de sidste 10 år. Vi troede, at en prøve fejlede, fordi kun 5% af patienterne reagerede. Vi indså nu, at hvis du tager alle disse data og aggregatorer dem på tværs af alle forskellige kræfttyper, sekvenserer tumorernes genom og tager de såkaldte “fiaskoer”, har du en langt mere personlig terapi at tilbyde disse patienter. Nu behandler du ikke en brystkræftspatient, men en meget specifik type tumor, der er sekvenseret fra en kræftpatient. Behandlingerne er utrolig personlige. Denne revolution i kræft har haft en betydelig indvirkning på patienternes overlevelsesrate, og nu forsøger vi at lære af denne erfaring.

I neurologi er vi stadig fastlåst, i en vis udstrækning, med måder at evaluere visse lidelser på, der har været til stede i det sidste århundrede. Vi forsøger at indføre en fremtid, hvor alle disse utrolig avancerede enheder er fastgjort til en ur og parret med smartphones, der indsamler detaljeret information om patienter for at hjælpe dem og deres kliniske læger med at træffe bedre beslutninger om deres terapi. Vi ønsker at bruge disse data som grundlag for at udvikle nye neurologiske terapier og bringe dem på markedet.

Der har været meget få gennembrud i Parkinsons sygdom i løbet af det sidste årti, hvorfor er det så svært at tackle denne sygdom?

Det er multifaktorielt i Parkinsons sygdom. Vi har ikke det perfekte mål, og de fleste af de terapier, vi har i dag, ændrer ikke sygdommens forløb, men behandler kun symptomerne, herunder DBS. Det er svært at udvikle nye lægemidler. Parkinsons sygdom og mange andre lidelser udvikler sig over en periode, før symptomerne viser sig. Du kan leve en meget lang tid med sygdommen, der er stabil, hvilket gør det svært at vurdere effekten af nye lægemidler på en traditionel måde. Metoder til at måle klinisk fordel, som spørgeskemaer, er ikke altid i stand til nøjagtigt at fange indvirkningen, især med den diversitet af sygdomssymptomer i en forsøgsgruppe på 500 patienter. Der er kun et begrænset antal molekyler, der kan testes.

Der er dog en teori om, at hvis du havde en langt dybere måde at fenotype patienter og spore dem for at indsamle større detaljer over tid, kunne du måske observere en effekt, du ikke havde kunnet tidligere. Dette kunne kræve en kortere tidsperiode, som uger eller måneder, og accelereres takket være data indsamlet fra wearables som Apple Watch.

Hvilken type data indsamler Rune Labs fra wearables som Apple Watch til avancerede dyb hjernestimuleringsimplantater, der kan accelerere udviklingen af terapier til Parkinsons sygdom?

Med Apple Watch har vi 510(k)-godkendelse fra den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse til at måle en patients rystelser og dyskinesi minuttet for minuttet. Vi har arbejdet sammen med Apple (AAPL ) på denne teknologi, der giver os mulighed for at fokusere mere på patienterne hver dag, uge og måned. Dette er ikke muligt, når du kun ser på en patients kliniske score. Med Apple Watch kan vi indsamle en stor mængde data, der giver os mulighed for at udføre dyb fenotype-noteringer. Ud over disse validerede svar indsamler den også en stor mængde information om patienten. Dette kan inkludere mønstre i deres mobilitet fra skridtantal til skridtlængde, til andre validerede målinger som dobbelt understøttelsestid eller gåsymmetri, der relaterer til patientens sandsynlighed for at falde – en stor bekymring for Parkinsons-patienter og en stor bidragsyder til funktionsnedsættelse. Vi sporer også søvnmønstre og motion, som studier har vist er gavnligt. Motion er en af de få ting, der er gavnligt for Parkinsons-symptomer over lange perioder.

Derudover bruger vi disse data til at hjælpe med at fenotype patienter med DBS-enheder i en undergruppe af mere avancerede Parkinsons-patienter. Til dette bruger vi Medtronic-fabrikerede enheder, der kan registrere hjernens aktivitet. Vi registrerer en stor mængde information om patienternes elektrofysiologi, der kommer fra dybt inde i disse nuclei, der producerer patologiske netværk i patienterne. Denne tilgang giver os mulighed for at karakterisere patienter på en måde, der ikke tidligere har været mulig.

Hvordan hjælper disse data Rune Labs med at tilbyde prædiktive, personlige terapier?

Vi kommer til dette fra en patient-først-tilgang. Lige nu kan det være svært at kommunikere alle de muligheder, der er til rådighed for en person med Parkinsons sygdom, da kliniske læger skal gennemgå mange af disse terapier for deres patienter. En af de ting, vi mener, bedre data måske kan hjælpe med, er forbedrede forudsigelser, som at anbefale, at en patient modtager en DBS-enhed, fordi de har oplevet mange motoriske fluktuationer med orale mediciner. Vi kan hjælpe med at give patienten mulighed for at have denne samtale med deres kliniske læge. Et andet eksempel er, hvis en klinisk læge kan se fra data, at deres patient har oplevet mange dyskinesier, kan de anbefale at ændre deres lægemiddelformulering. Der er mange nye lægemidler og enheder på markedet, og vi ønsker at give patienterne mulighed for at udforske alle muligheder.

Derudover arbejder vi med enhedsfabrikanter som Medtronic, der potentielt i fremtiden kan tilbyde reelle forslag til patienter, som bestemte mediciner eller om den indåndede eller injicerede modalitet er bedst egnet til dem.

En anden ting, vi arbejder på i DBS-enhedens område, er at kunne tage en patients resultater, som deres symptomer, og kombinere dem med den elektrofysiologiske data, der indsamles fra deres hjerte. At kombinere disse to datatyper for at komme med en anbefaling om, hvordan man effektivt kan stimulere en patients hjerte, kan i fremtiden integreres i kliniske forsøg. Der er allerede nogle eksempler på, at dette er blevet gjort, og det har hjulpet med at identificere biomarkører for Parkinsons sygdoms progression.

Har Rune Labs kunnet identificere biomarkører for Parkinsons sygdoms progression?

Jeg mener, vi har nogle tidlige spor, der er meget lovende i forhold til biomarkører. Offentliggjorte data viser, at der er visse karakteristika, der bidrager til en øget risiko og en mere rapid progression af sygdommen, som søvnlidelser eller kognitive problemer. Den platform, vi har, kan måle disse symptomer. Det, der er spændende ved dette, er den potentielle positive indvirkning på patienterne. Patienterne bærer disse enheder og indsamler disse mønstre over lange perioder, hvilket er nødvendigt for at udvikle biomarkører, da sygdommens varighed måles i årtier.

Rune Labs har også arbejdet på en rygmarvstimulator til at hjælpe patienter med Multiple Sklerose, kan du diskutere nogle af de videnskabelige aspekter ved dette?

Multiple Sklerose er en neurodegenerativ sygdom, og ligesom Parkinsons sygdom findes der ikke en kur i dag, men der er mediciner og sygdomsmodificerende terapier, der kan hjælpe patienterne med at lette deres symptomer. Disse mediciner mindsker i virkeligheden den overreaktive immunsystem, der får kroppen til at angribe sig selv i MS. Hos Rune undersøger vi en ny MS-behandling, der vil bruge en rygmarvstimulator til at hjælpe med at styre den neuropatiske smerter, der er forbundet med MS. Det, der er unikt ved denne tilgang, er, ligesom Parkinsons sygdom, at man kan bruge denne enhed til at få adgang til nervesystemet.

Et mål i neurologi er at designe en adaptiv hjernestimuleringsenhet, der kan reagere i realtid på hjernens bølger for at behandle dusinvis af sygdomme. Hvad er nogle af de centrale udfordringer ved at bygge denne?

Der er mange centrale udfordringer ved at bygge en adaptiv DBS-enhed (aDBS). Den største udfordring er at registrere og stimulere det samme mål. Der er flere faktorer, der kan påvirke signalstyrken, og endda forhindre brugen af en enhed i nogle patienter. En ny studie fandt, at brugen af en implantabel pulsgenerator (IPG) i den højre brystkasse på afstand fra hjertets elektriske dipol kan mindske EKG-forurening og dermed reducere sandsynligheden for EKG-artefakter i tilgængelige sensoriske kontakter. Sammen med EKG-artefakter kan DBS-elektrodekabelbevægelse observeres som årsag til store transienter i hjernens signaler. Begge disse artefakter forurener brede bånd af frekvensspektret og kan derfor potentielt forhindre, at threshold-baserede kontrolpolitikker reagerer effektivt på mål-biomarkøren og føre til en ukontrolleret øgning eller formindskning af stimulation.

Udviklingen af klinisk bæredygtige aDBS-systemer vil bringe nye udfordringer, der er teknisk af natur, herunder artifact-fri interaktion med hjernens aktivitet. Mange af disse udfordringer kunne være adresseret ved at parre yderligere trådløse eksterne enheder med implantaterne for at understøtte fysiologisk og adfærdsmæssig overvågning, samtidig med at præcisionen af patient-tilpassede kontrolstrategier øges.

Tak for det gode interview, læsere, der ønsker at lære mere, kan besøge Rune Labs.