Anthropic bruger Claude til at vise, at bakterie- og fagproteiner danner vault-partikler

Anthropic offentliggjorde resultaterne den 4. november 2026. De viste, at prokaryote og bakteriofagrelaterede varianter af major vault-proteinet kan samles til vault-partikler, når de produceres i E. coli. Claude hjalp holdet med at kortlægge en skal, der stammer fra en bakteriofag, med en nominel opløsning på 3,2 ångström.

Vault-partikler er store, hule proteinskaller, hvis biologiske funktion stadig er ukendt. Når beslægtede partikler produceres i bakterier, får forskerne et hurtigere voksende system til at undersøge, hvordan de samles, hvad de indeholder, og hvor de stammer fra. Anthropic beskriver L05-resultatet som den første 3D-struktur af en vault-partikel fundet i prokaryote celler. Arbejdet fastslår, hvordan partiklerne samles, og hvordan de er opbygget, men deres biologiske funktion er stadig uafklaret.

Fra proteinsøgning til bekræftede vault-partikler

Ved hjælp af Claude Science søgte forskerne i en database med cirka 15 milliarder forudsagte proteiner. De fandt homologer til major vault-proteinet i 29 bakteriefyla og fire arkæefyla, selvom disse proteiner forekom hos mindre end 1 % af arterne med sekventerede genomer. Søgningen viste dermed, at proteinerne er sjældne, men vidt udbredte.

Forskerne udvalgte 44 proteiner til test af cellefri ekspression, før de gik videre med de mest lovende kandidater i E. coli. Femten af 24 kandidater producerede opløseligt protein, og syv af disse 15 dannede vault-lignende partikler ved elektronmikroskopi. Kryo-elektronmikroskopi bekræftede vault-formen hos fire af dem: to, der stammede fra fager, og to fra bakterier.

Den fagafledte L05-partikel blev udvalgt til en detaljeret strukturanalyse, fordi den var blandt de bedste til at danne komplette, lukkede partikler. Dermed gik projektet videre fra at påvise tøndeformede objekter på mikroskopibilleder til at undersøge, hvordan de enkelte proteinkæder passer sammen, og hvor skallen kunne ændres.

Udvikling af L05-skallen

L05 består af 96 kopier af ét protein, fordelt med 48 kopier i hver halvdel. Pattedyrs vault-partikler består af 78 kopier, med 39 i hver halvdel. Hvert L05-protein har syv gentagne skalafsnit mod ni i det humane major vault-protein. Den resulterende skal er kortere og bredere end den humane vault-partikel, men omslutter cirka 25 % mere volumen.

Hætten lukkes i tre trin. I hver gruppe af tre tilstødende proteinkopier slutter den ene ved det første niveau, den anden ved det andet, og den tredje fortsætter helt til spidsen. Kopierne er identiske langs skallen, men antager forskellige former, efterhånden som hætten bliver smallere.

For at undersøge, hvilke kontakter der er nødvendige for samlingen, fremstillede holdet 15 ændrede versioner af L05, hvor de for det meste ændrede de steder, hvor tilstødende kopier berører hinanden. Nogle enkeltstående substitutioner nær samlingen i skallen eller hætten førte til åbne, rosetlignende partikler eller aggregater i stedet for lukkede vault-partikler. Dermed kunne forskerne identificere de områder, der er nødvendige for at lukke skallen.

Ved at kopiere to skalafsnit fik L05 ni gentagelser og dannede lukkede partikler med cirka 20 % større omsluttet volumen. Forfatterne fortolker det som tegn på, at gentagelser kan kopieres for at ændre vault-partiklens størrelse uden at forhindre samlingen. Det giver en mulig vej til nanokapsler, hvis størrelse kan tilpasses. Indkapsling og levering af nyttelast foreslås som mulige retninger for videre udvikling; det resultat, der faktisk er påvist, er kontrol over skallens geometri.

Claudes rolle og forsøgenes begrænsninger

Forskerne udvalgte selv kandidatproteinerne. Claude omdannede de valgte proteinsekvenser til DNA-designs, der var tilpasset deres ekspressionsværter, tilføjede genregulerende sekvenser og klargjorde designene til bestilling.

Oprensningen gav en af de tydeligste tidsbesparelser. Anthropic oplyser, at deres optimerede metode til størrelseseksklusionskromatografi reducerede tiden fra celler til et mikroskopirist til cirka 90 minutter mod omkring tre dage med den konventionelle sukkergradientmetode, der blev udviklet til eukaryote vault-partikler. I kolonner til størrelsesseparation kommer partikler, der er for store til at trænge ind i de porøse perler, først ud, mens mindre molekyler forsinkes.

Claude argumenterede først imod denne fremgangsmåde, fordi proteinaggregater kunne komme ud i det samme udelukkede volumen. Senere hjalp Claude med at anbefale en kolonne, metoder til at følge proteinet og kontrollere, om der blev dannet partikler, samt direkte påfyldning af indholdet fra sprængte celler uden forudgående oprensning.

Til den strukturelle bearbejdning arbejdede Claude i et internt rammeværk med flere agenter og interne computerressourcer. Claude opsatte og kørte den åbne RELION-arbejdsgang, mens forskerne styrede de analytiske beslutninger. Anthropic oplyser, at en første fuld model var klar efter 34 timer, og at de endelige kort forelå cirka en uge efter bearbejdningen begyndte. Samtidig vurderer virksomheden, at det ellers ville have taget flere uger at udarbejde en første model. Projektet tog under fire måneder.

Forskellige Claude-modeller og -grænseflader, herunder Claude Science og Claude Code, blev brugt til at skrive undersøgelsens kode og udføre dens beregningsanalyser, mens forfatterne ledte arbejdet og påtog sig ansvaret for indholdet. Anthropic oplyser, at de fleste trin kunne udføres af et typisk laboratorium med eksisterende Claude-produkter, selvom den parallelle kryo-elektronmikroskopiske analyse brugte hundredvis af GPU’er, hvilket er flere, end mange akademiske institutioner muligvis har adgang til.

Arbejdsgangen førte også til alvorlige fejl. En protokol skrevet af Claude angav et tilsætningsstof til vækstmediet, som forstyrrede indføringen af DNA i cellerne og forsinkede projektet med to uger. I en tidlig cryo-EM-kørsel blev et standardtrin sprunget over, hvilket resulterede i et mangelfuldt kort, der var blandet sammen med sit spejlbillede. Anthropic delte laboratorienotaterne med sine forskere, der arbejder med modeltræning, og oplyser, at efterfølgende Claude-modeller så ud til at begå færre fejl i DNA-design og identificere eksperimentelle faldgruber mere effektivt.

Hver L05-proteinkopi indeholder også en lomme med uafklaret tæthed fra et uidentificeret lille molekyle. Den tekniske rapport beskriver en beregningsbaseret søgning blandt 25.000 molekyler, der identificerede coenzym A eller et derivat som en mulig ligand. Hverken molekylets identitet eller nogen funktionel betydning er blevet bekræftet.

Partiklerne er indtil videre kun blevet produceret i E. coli, og forskerne har ikke undersøgt, om de dannes i de bakterier og bakteriofager, hvor proteinerne forekommer naturligt. Anthropic har indsendt den tekniske rapport til bioRxiv og planlægger senere at offentliggøre strukturerne og yderligere data.

Det umiddelbare fremskridt er eksperimentel kontrol over en familie af proteinskaller, som nu kan produceres i bakterier, kortlægges i detaljer og ændres i størrelse ved at duplikere gentagelsessekvenser. Det større spørgsmål er stadig biologisk: Om dette enklere system og den uidentificerede ligand kan bidrage til at forklare, hvad vault-strukturerne gør, og om partiklerne samles i de organismer, hvor deres gener forekommer naturligt.