Thomas Clozel, M.D., Owkin’in Kurucu Ortak ve CEO’su – Röportaj Serisi

Thomas Clozel, M.D., sağlık sektörünü devrim niteliğinde dönüştüren bir AI biyoteknoloji şirketi olan Owkin’in kurucu ortağı ve CEO’sudur. Klinik araştırma geçmişiyle Clozel, Owkin’i 2016’daki kuruluşundan bu yana yönlendirmede kilit rol oynamıştır. Liderliği altında şirket, önemli fonlar toplama ve büyük ilaç şirketleriyle stratejik ortaklıklar kurma gibi kayda değer başarılar elde etmiştir. Kendisi, Paris’teki Hopital Henri Mondor’da Klinik Onko-Hematoloji Yardımcı Profesörü ve Weill Cornell Tıp Fakültesi’nde Dr. Ari Melnick’in onkoloji laboratuvarının eski üyesidir.

Owkin, biyomedikal araştırma ve ilaç keşfini hızlandırmak için otonom AI sistemleri geliştiren bir AI biyoteknoloji şirketidir. 2016 yılında onkolog Thomas Clozel ve makine öğrenimi araştırmacısı Gilles Wainrib tarafından kurulan şirket, gelişmiş AI modellerini çok modlu hasta verileri, biyolojik araştırma ve klinik uzmanlıkla birleştirerek ilaç firmalarının hastalığı daha iyi anlamalarına, terapötik hedefleri belirlemelerine, biyobelirteçleri keşfetmelerine ve daha bilinçli Ar-Ge kararları almalarına yardımcı olur. Şirketin öne çıkan platformu K Pro, karmaşık biyolojik soruları analiz etmek için uzmanlaşmış modelleri ve araştırma araçlarını yöneten bir AI bilim insanı gibi çalışır; Owkin nihai olarak kendisini ‘Biyolojik Yapay SüperZeka’ olarak adlandırdığı, ilaç keşif sürecinin giderek büyük bölümlerini otonom bir şekilde yürütebilen kendini geliştiren bir AI sistemi haline getirmeyi hedeflemektedir.

Owkin, Sanofi, Bristol Myers Squibb ve MSD gibi büyük biyofarmasötik şirketlerle stratejik ilişkiler kurmuş ve akademik araştırmacılar, klinisyenler, hasta veri ortakları ve laboratuvar altyapısını kapsayan küresel bir ağ oluşturmuştur.

Kariyeriniz klinik hematoloji, onkoloji araştırması ve hesaplamalı biyoloji alanlarını kapsıyor. 2016’da Owkin’i kurduğunuzda, geleneksel tıbbi araştırmalarda hangi sınırlamaları gördünüz ve bu sınırlamaların AI’nın bilim insanlarının hastalığı farklı bir şekilde anlamalarına yardımcı olabileceğine ikna etti?

Ben bir onkologdum ve 35 yaşındaki kanser hastalarını görüyordum, ancak geçmişlerinde neden kanser olduklarını ya da neden nüks ettiklerini açıklayan bir şey yoktu. Ve son yüzyılın tüm araştırmalarına rağmen bunu açıklayacak iyi bir bilimimiz yoktu. Bu beni düşündürdü: biyoloji insan ölçeğinde bir problem değil. Moleküllerden tüm organizmalara, aynı anda birçok farklı veri türünden—doku biyopsilerinden hastanın tedavi geçmişine—ölçekler arasında akıl yürütme gerektirir. Bunun için AI gerekir. Ve insanlarda bu anlayışa en yakın verinin hasta verisi olduğunu düşündüm. Bu yüzden 2016’da Gilles Wainrib ile Owkin’i kurdum ve federated learning ile başladık — AI modellerinin hastane verilerinden, veriler hastaneden hiç çıkmadan öğrenmesini sağlayan bir yöntem — bu verileri açığa çıkarmak ve bu cevaplara ulaşmak için.

Üretken AI, büyük sayıda makul biyolojik hipotez üretebilir. Araştırmacılar, gerçekten yeni bir keşfi ikna edici ama sonunda yanlış olan AI tarafından üretilen bir korelasyondan nasıl ayırt etmelidir?

Tüm hipotezlerinizi, aksi kanıtlanana kadar yanlış olarak değerlendirmelisiniz. Bu tasarım gereği. İleri, otonom AI sistemleri olan sınır AI ajanlarının, doğru araç ve verilere eriştiğinde, şu anda olduğumuzdan daha doğru hipotezler üretebileceğine inanıyorum. Owkin’de modellerimiz, verilerden öğrenilen desenlere dayanarak hipotezleri ne kadar dayanıklı olabileceklerine göre sıralar.

Ancak yine de onları önce laboratuvarda, ardından klinik deneylerde test etmemiz gerekir, tam güvenimizi vermeden önce. Owkin’de bunu ‘lab in the loop’ dediğimiz yöntemle yapıyoruz — her AI tahminini gerçek biyolojik örneklerde güvenilir hale gelmeden önce test ediyoruz — ve ardından klinik deneylerde. Bu yüzden her hipotezi her zamanki gibi deneysel olarak test etmemiz gerekiyor. Ancak AI, en yüksek başarı şansına sahip test yollarına yönlendirerek kaynaklarımızı daha iyi kullanmamıza yardımcı oluyor.

K Pro patoloji, genomik, uzamsal biyoloji ve klinik sonuçları birleştiriyor. Bu farklı veri türlerini bir araya getirmek, tek bir veri seti ya da modaliteye dayanmak yerine daha güçlü biyolojik kanıtlar üretmeyi nasıl sağlıyor?

Bir kişinin hastalığının nedenini tam bir resim olarak görmeye çalışıyoruz. Bu veri türlerinin her biri size bunun bir anlık görüntüsünü verir — ancak hiçbir tek veri tüm nedensel açıklamayı sağlayamaz.

Eğer hastalığı aynı anda birden fazla açıdan inceleyebilirseniz, tam resme daha yakın olursunuz. Bunu biyolojinin her ölçeğinde yapmak istiyoruz — örneğin gen aktivitesini dokunun fiziksel yapısıyla ilişkilendirmek ve bir hastanın temel biyolojisini (genleri ve molekülleri) klinikte gözlemlenenlerle (doku görüntüleri, tıbbi kayıtlar, tedaviye yanıtları) bağlamak.

İşte AI’nın bu kadar önemli olmasının nedeni budur: çok farklı veri türlerini birleştirip, tam resme daha yakın olan temel desenleri bulabilir — bu, insan zihninin tek başına yapması son derece zor bir şeydir.

Owkin, AI tarafından üretilen keşifleri gerçekler yerine hipotez olarak tanımlıyor. K Pro hipotezinin, ekibinizin ilaç geliştirme kararını etkileyecek kadar biyolojik açıdan anlamlı kabul edilmesi için hangi aşamalardan geçmesi gerekir?

Dört aşama.

İlk olarak, hesaplamalı çoğaltma: sinyal, bağımsız hasta veri setlerine ve başlangıçta kullanılmayan veri türlerine karşı kontrol edildiğinde dayanıyor mu? Bu adım düşük maliyetlidir ve adayların çoğunu erken aşamada eleyerek çıkarır.

İkinci olarak, mekanistik inceleme: tutarlı, nedensel bir açıklama — makul yeni bir biyoloji parçası var mı? Ve kanıt gerçekten modelin iddia ettiği şeyi söylüyor mu? Sonuca değil, alttaki kanıta odaklanıyoruz. Bu aşamada uzman biyomedikal ekibimizin katkısı son derece önemlidir.

Üçüncü olarak, laboratuvarda test ediyoruz. Tahmini, hasta kaynaklı modellerle — organoidler (bir hastanın tümörünün laboratuvar ortamında küçültülmüş versiyonları) dahil — ilaç testleri ve gen düzenleme deneyleriyle kontrol ediyoruz. Bu aşamada bir korelasyon gerçek bir nedensel iddiaya dönüşür ya da dönüşmez.

Dördüncü olarak, hastalar. Şu anda OKN4395 adlı, temel biyolojisi K Pro sayesinde anladığımız bir ilaç adayını INVOKE klinik denememizde test ediyoruz. Bu denemeyi AI’mızı geliştirmek için de kullanıyoruz: deneme boyunca ayrıntılı hasta verileri topluyor, böylece sadece bir ilacı test etmiyor, aynı zamanda modelin hastalık mekanizması ve doğru hasta popülasyonu hakkındaki akıl yürütmesinin doğru olup olmadığını da test ediyoruz.

Owkin, seçilen K Pro tahminlerini hasta kaynaklı organoidler ve genetik bozulma gibi yöntemlerle ıslak laboratuvarında test ediyor. Bu laboratuvar geri bildirimi sistemi nasıl geliştiriyor ve deneysel sonuçlar orijinal tahminle çeliştiğinde ne oluyor?

K Pro yeni bir biyoloji tahmin ettiğinde, deneyi tasarlıyoruz ve hasta kaynaklı laboratuvar modelleri — organoidler, ko-kültürler (farklı hücre tiplerini birlikte büyüterek etkileşimlerini görmek için) ve belirli genlerin açılıp kapatıldığı modeller — kullanarak test ediyoruz. Sonuçlar daha sonra sistemi geliştirmek için geri beslenir. Bugün bu döngünün bazı bölümleri hâlâ manuel olarak yapılmakta; tamamen otomatikleştirmek bir sonraki adımımız.

Bu geri bildirimin etkisini zaten ölçtük. Bu yıl ArXiv’de (bilimsel makaleler için bir depo) yayınladığımız bir çalışmada, bu tür yinelemeli laboratuvar geri bildirimi alan AI ajanları, bir hücrenin davranışını anlamlı şekilde değiştiren genleri belirlemede rastgele seçime göre %166–185 daha iyiydi — bu da ilaç hedefi olarak değerli genler demektir.

İlaç şirketleri bir AI bilim insanını değerlendirmek için hangi metrikleri kullanmalı? Başarı, tahmin doğruluğu, tekrarlanabilirlik, doğrulanmış hedef sayısı, iyileştirilmiş klinik deney kararları ya da başka bir ölçütle mi ölçülmeli?

Bence en önemli ölçüt güvenilirliktir. Ara sıra çok doğru bir cevap üretebilen bir AI ilginçtir, ancak AI sistemleri sektöre gerçekten faydalı olabilmesi için aynı soruyu aynı şekilde, güvenilir bir biçimde, kaç kez sorarsanız sorun sormaz, yanıtlayabilmelidir.

Bu, sistemleri gösteriş amaçlı bir demo olmaktan gerçek bir iş akışının temeline taşıyan şeydir. K Pro’yu da böyle inşa ettik — içindeki AI akıl yürütmesinin her soruya yanıt verirken aynı tekrarlanabilir, şeffaf süreci izlemesini sağladık.

Bilimsel tekrarlanabilirlik ilaç araştırmalarında hayati öneme sahiptir. K Pro, bulgularının bağımsız olarak incelenebilmesi için hangi veri setlerinin, analiz iş akışlarının ve akıl yürütme adımlarının sonuca katkıda bulunduğunu araştırmacılara nasıl gösterir?

K Pro, AI’nın her sorguya yanıt verirken izlediği akıl yürütme sürecini belgeleyip gösterir.

Kullandığı her veri seti, kaynak ve sürüm bilgisiyle tanımlanır. Her filtreleme adımında hasta grubunun nasıl daraldığını görebilirsiniz — örneğin, dört bin hastanın üç yüz olmasına. Kullandığı her araç gösterilir. Kullandığı her “beceri” gösterilir. Her akıl yürütme adımı gösterilir.

Bir “beceri”, bir kez kodlanmış bilimsel bir iş akışıdır — analiz dizisi, eşikler, akıl yürütme — ve K Pro bunu ilgili olduğunda her seferinde aynı şekilde uygular. Beceriler tekrarlanabilirlik için özellikle önemlidir, çünkü K Pro’nun AI sistemlerinin doğal değişkenliğini azaltmasının yollarından biridir — aynı görev iki kez çalıştırıldığında aynı yanıtı vermelidir. Bu üzerine çalışmalarımızı sürdürüyoruz, çünkü bir AI’nın işini doğrulama yeteneği sektörümüzde önemli bir avantajdır.

Owkin, AstraZeneca ve Sanofi için özel olarak tasarlanmış K Pro ajanları geliştiriyor. Bu iş birlikleri, AI bilim insanlarını mevcut ilaç geliştirme iş akışlarına entegre ederken insan denetimini, yönetişimi veya bilimsel titizliği zayıflatmadan nasıl yapabileceğiniz konusunda size ne öğretti?

İlaç şirketleriyle onların mevcut durumunda buluşmanız gerekir. Her şirketin farklı bir yapısı, farklı bir geçmişi ve AI benimseme konusunda farklı bir iştahı vardır — ve her şirket içinde farklı ekiplerin farklı ihtiyaçları vardır.

Son on yılda ilaç şirketleriyle çalışırken edindiğimiz deneyim, onların her zaman denetim ve titizliği önceliklendirecekleri ve yönetişim standartlarını karşılamadan kapılarını açmayacakları yönündedir.

Bu yüzden K Pro’yu yorumlanabilir şekilde inşa ettik — yani nasıl akıl yürüttüğünü, hangi araçları seçtiğini ve hangi verileri kullandığını görebilirsiniz — şirketin mevcut sistemleri içinde altyapıyı değiştirmeye gerek kalmadan çalışabilecek kadar esnek ve özel verileri zaten depolandığı yerde, hiç taşımadan ya da kopyalamadan erişebilecek şekilde.

Bu, ilaç sektörünün benimsemesi için gerekli güveni inşa etmede büyük bir adım olur.

Çok modlu hasta verileri kurumsal önyargılar, tutarsız açıklamalar ve az temsil edilen popülasyonlar içerebilir. Owkin, bu sınırlamaların yanıltıcı biyolojik sonuçlara dönüşmesini veya keşiften fayda sağlayabilecek hasta grubunun daralmasını nasıl önlüyor?

Tüm veriler, geldiği laboratuvardan ya da temsil ettiği hastalardan bağımsız olarak bir tür önyargı içerir. Yaklaşımımız, veri setlerimizi mümkün olduğunca tam anlamak; böylece önyargının var olup olmadığını ve nasıl telafi edileceğini belirleyebiliyoruz.

Bunu yapabiliyoruz çünkü her veri setini ilk üreten araştırmacılarla güçlü ilişkilerimiz var ve onlar bize veriyi derinlemesine incelemede yardımcı oluyor.

İlgili bir veri seti varsa bulabileceğimizden eminiz. Ancak bir boşluk varsa — örneğin, mevcut verilerde bir hasta popülasyonu yeterince temsil edilmiyorsa — akademik ortaklarla çalışarak, MOSAIC veri setimizde yaptığımız gibi, kendimiz yeni verileri titiz standartlarda üretebiliyoruz.

Owkin’in uzun vadeli hedefini Biyolojik Yapay SüperZeka olarak tanımladınız. Bu, bugünün AI araştırma araçlarından hangi yeteneklerle ayrılacak ve bir AI sisteminin yalnızca giderek karmaşık desenler tanımlamak yerine biyolojiyi gerçekten anladığını kanıtlayacak ne tür kanıtlar sizi ikna eder?

Biyolojik Yapay SüperZeka (BASI) — bağımsız olarak gerçekten yeni ve doğru biyoloji önerebilen bir AI sistemi için kullandığımız terim —, bir AI sisteminin insan araştırmalarının henüz ortaya çıkarmadığı yeni hastalık biyolojisini güvenilir bir şekilde önermeye başlaması ve bu önerilerin daha sonra doğru çıkmasıyla gerçekleşir.

• Otonom çalışmak, her adımda insan müdahalesine ihtiyaç duymadan, otomatik laboratuvarlarda deney tasarlama ve yürütme dahil, kendi hipotezlerini geliştirmek.
• Biyolojik sistemlerde neden-sonuç ilişkisini akıl yürütmek, sadece korelasyonları tespit etmekle kalmamak.

AI’nın gerçekten biyolojiyi “anlayıp” anlamadığı konusu ilginç bir felsefi sorudur. Bir modelin iç temsilleri ne zaman gerçek bir anlayış olarak sayılabilecek kadar karmaşık hâle gelir, sadece çok sofistike desen eşleştirmesi olmaktan çıkar? Şimdilik, yeni biyolojiyi güvenilir bir şekilde önerebilmesi ve bunun doğru çıkmasıyla yetineceğim.

Harika röportaj için teşekkür ederiz, daha fazla bilgi edinmek isteyen okuyucular Owkin‘i ziyaret etmelidir.