Google DeepMind’ın AlphaGenome 2’si Hücre Durumuna Göre Varyant Etkilerini Öngörüyor

Google DeepMind, 11 Kasım 2026’da DNA varyantlarının tek tek hücre türleri ve durumlarında gen düzenlemesini nasıl etkilediğini öngören bir derin öğrenme modeli olan AlphaGenome 2’yi duyurdu. 100 milyondan fazla tekil hücre profiliyle eğitilen model, ticari olmayan araştırmalarda kullanıma açık; ticari araştırmalar içinse özel önizleme aşamasında.

Bu sürüm, doku genelindeki genom modellerinin gözden kaçırdığı bir noktayı ele alıyor: Bir varyant yalnızca özelleşmiş bir hücrede ya da hastalık nedeniyle etkinleşmiş bir hücrede önem taşıyabilir; bu durumda varyantın sinyali doku ortalamasında seyrelir. AlphaGenome 2 ise her tahmini seçilen bir dokuya, hücre türüne veya hücre durumuna göre koşullandırıyor; araştırmacının kendi tek hücreli deneyinden elde edilen koşullar da buna dahil.

Önceki AlphaGenome 1, geniş doku gruplarındaki moleküler etkinliği öngörürken AlphaGenome Atlas, insan genomundaki 9 milyar olası tek harfli değişikliğin tümü için tahminler sunuyordu. AlphaGenome 2, önceden hesaplanmış bu atlasın bir uzantısı değil, ayrı bir model sürümüdür.

Hücre Kimliğine Göre Koşullandırılan Bir Model

AlphaGenome 1, bir milyon harflik DNA dizisinden toplu dokular ve hücre hatları için sabit çıktıları eş zamanlı olarak üretiyordu. AlphaGenome 2 ise her seferinde tek bir koşulu değerlendiriyor ve bu koşulu ağın tamamına uygulayarak aynı DNA parçasının farklı hücre türlerinde nasıl okunduğunu temsil edebiliyor. Modelin çıktıları arasında gen ifadesi, RNA kesilip birleştirilmesi ve kromatin erişilebilirliği bulunuyor; ayrıca özgün modelin yeteneklerine CpG DNA metilasyonu da ekleniyor.

Teknik makale, modelin insan ve farelerden elde edilen toplu ve tek hücreli verilerle eğitildiğini açıklıyor. Araştırmacılar, yeni bir deneyden elde edilen ve gen etkinliğinin anlık görüntüsünü sunan tek hücreli RNA dizileme (RNA-seq) verilerini sağlayabiliyor; hücre kodlayıcısı da ek bir ince ayar gerektirmeden bu verileri bir koşula dönüştürüyor. Böylece model, daha önce görmediği veri kümeleri ve hücre durumları için tahminlerde bulunabiliyor.

Aynı tasarım, deneysel ölçümlerdeki eksikleri tamamlamaya da yarıyor. Yalnızca gen ifadesi verileri verildiğinde AlphaGenome 2, kromatin erişilebilirliği gibi ölçülmemiş özellikleri (DNA dizilerinin düzenlemeye açık olup olmadığını) öngörebiliyor ve araştırmacıların sonraki deneylere öncelik vermesine yardımcı oluyor. Bunun karşılığında hesaplama maliyeti artıyor: Her koşul için ayrı bir tahmin gerektiğinden, modeli çalıştırmak sabit izlemeli çoklu görev modellerine kıyasla daha fazla kaynak gerektiriyor.

Varyant Kıyaslamaları ve Hastalık Örnekleri

DeepMind’ın makalesine göre AlphaGenome 2, 28 hücre türünü kapsayan tek hücreli bir bağışıklık veri kümesi olan TenK10K’da, olası nedensel gen ifadesiyle bağlantılı varyantların %30’unu %90 kesinlikle belirledi. Tek hücreli verilerle ince ayar yapılmış AlphaGenome 1 için bu oran %16’ydı. Model, varyant etkilerinin yönünü de %90 doğrulukla %43 oranında belirledi; önceki modelde bu oran %23’tü. Eğitim dışında bırakılan genom bölgelerinde model, doku içindeki hücre türüne özgü gen ifadesi varyansının medyan %34’ünü de açıkladı; aynı ince ayar yapılmış önceki modelde bu oran %23’tü. Bu değerlendirmeler, koşullu mimarinin ele almak üzere tasarlandığı sorunu, birbiriyle ilişkili hücreler arasındaki düzenleyici farklılıkları ölçüyor.

DeepMind ayrıca hücre durumuna özgü analizlere ilişkin iki araştırma örneği sunuyor. İnflamatuvar bağırsak hastalığı analizinde AlphaGenome 2, yedi varyanttan oluşan güvenilir bir kümedeki rs2836882’yi belirledi, bu varyantı yaklaşık 290 kilobaz uzaktaki ETS2 ile ilişkilendirdi ve öngörülen etkiyi bağırsak monositleri ile makrofajlarına özgü olarak konumlandırdı; böylece daha önce deneysel olarak ortaya konmuş bir mekanizmayı yeniden saptadı. Model için yeni olan bir COVID-19 mRNA aşısı araştırmasının tek hücreli verilerini kullanan model, aşıyla etkinleşmiş T hücrelerini dinlenme hâlindeki T hücrelerinden ayırdı ve ağır COVID-19 ile ilişkili bir varyantın etkinleşmiş durumdaki etkisinin daha güçlü olacağını öngördü. Bu örnekler birlikte, bir varyantın öngörülen etkisinin hem hücre türüne hem de o anki hücre durumuna bağlı olabileceğini gösteriyor.

Önceden Hesaplanmış Kaynaklar ve API Erişimi

DeepMind, büyük ölçekli karşılaştırmaları kendileri yürütmek istemeyen araştırmacılar için önceden hesaplanmış iki kaynak sundu. Bunlardan ilki, 640 birincil tek hücreli referans koşulunda güçlendirici-gen bağlantılarını ve protein kodlayan 39.323 geni ve uzun kodlamayan RNA genini eşleştiriyor; güçlendiriciler, hedef genlerinden uzakta etkili olabilen düzenleyici DNA segmentleridir. Diğer kaynak ise olası nedensel varyantları, hedef genleri, etki yönlerini ve ilgili hücre durumlarını belirlemek amacıyla 510 insan koşulunda 6,8 milyondan fazla benzersiz, yaygın ve özelliklerle ilişkili tek harfli varyantı puanlıyor.

AlphaGenome 2 ve gen ifadesi koşullandırmasına yönelik Colab eğitimleri, kullanıma sunulduğu sırada ticari olmayan araştırmalar için AlphaGenome API üzerinden erişilebiliyordu; ticari araştırmalar ise özel önizleme aşamasındaydı. Resmî belgelerde, API’nin ticari olmayan kullanımının ücretsiz olduğu ve sorgu hız sınırlarının talebe göre değiştiği belirtiliyor. DeepMind ayrıca ajan tabanlı geliştirme platformu Google Antigravity için AlphaGenome 2 Skills’i sunmayı planlıyor. Genomics PLC CEO’su Peter Donnelly, AlphaGenome 2’yi şirketin Mystra platformuna entegre etmeyi sabırsızlıkla beklediğini söyledi ve dizi tahmin modellerini, ilişkilendirme sinyallerinden ilaç geliştirme programlarının ihtiyaç duyduğu bilgilere ulaşmayı sağlayan araçlar olarak tanımladı.

Makale, yüksek kesinlik düzeyinde bile AlphaGenome 2’nin istatistiksel analizlerin olası nedensel olarak belirlediği, gen ifadesiyle bağlantılı ve hastalıkla ilişkili varyantların yalnızca azınlığını saptayabildiği konusunda uyarıyor. Erişilebilir kromatinin dışında kalan, çok uzaktaki düzenleyici elementlerde görülen veya transkripsiyon sonrasında işleyen mekanizmalardan kaynaklanan etkileri olduğundan düşük tahmin edebilir. Geçici, uyarılmış ve hastalık durumları, eğitim verilerinde ve önceden hesaplanmış varyant panelinde yeterince temsil edilmiyor; ayrıca nöronların ayrıntılı alt popülasyonlarını birbirinden ayırt etmek hâlâ zor.

Bu koşul temsilleri, gözlemsel ve durağan durum profillerinden elde edildiği için nedensel ilişkileri değil, korelasyonları yansıtıyor. Modelin genlerin etkisizleştirilmesine, aşırı ifade edilmesine veya dinamik hücre durumu geçişlerine verilen tepkileri tahmin edip edemeyeceği belirsizliğini koruyor. DeepMind, AlphaGenome’un her iki sürümünü de araştırma kullanımıyla sınırlandırıyor; bu sürümlerin hiçbiri klinik veya tanısal amaçlar için doğrulanmış ya da onaylanmış değil.

Bunun temel sonucu, hastalıkla ilişkilendirme bulgusundan aday bir varyanta, hedef gene ve hücre durumuna ulaşmak için daha hedefli bir yol sunmasıdır. AlphaGenome 2, bu arayışı yüzlerce koşulda daraltabilir; ancak varyantları eksik saptaması ve hücre durumlarını korelasyonlar üzerinden değerlendirmesi nedeniyle ortaya çıkan hipotezler, deneysel doğrulama çalışmalarına bağlı olmaya devam ediyor.