Ro’ee Gilron, PhD, Leidende Neuroloog bij Rune Labs – Interview Serie

Ro’ee Gilron, PhD, is de Leidende Neuroloog bij Rune Labs, een software- en data-analysebedrijf voor precisie-neurologie, dat zorgverlening en therapieontwikkeling ondersteunt. StrivePD is het zorgverleningsecosysteem van het bedrijf voor de ziekte van Parkinson, waardoor patiënten en clinici de ziekte van Parkinson beter kunnen beheren door toegang te bieden tot gecureerde dashboards die een reeks patiëntgegevens samenvatten, en door patiënten te koppelen aan klinische onderzoeken. Voor de ontwikkeling van therapeutica gebruiken biofarmaceutische en medische apparaatbedrijven de technologie van Rune, het netwerk van betrokken clinici en patiënten, en grote longitudinale real-world datasets om ontwikkelingsprogramma’s te versnellen. Het bedrijf heeft financiering ontvangen van toonaangevende investeerders zoals Eclipse Ventures, DigiTx, TruVenturo en Moment Ventures.

Wat trok je aanvankelijk aan tot het vakgebied van de neurologie?

Ik ben verliefd geworden op het vakgebied van translationele neurologie na mijn onderzoekservaring met epilepsiepatiënten in de Epilepsie Monitoring Unit (EMU). Er is veel werk gedaan met deze patiënten in de loop der jaren, wat heeft geleid tot geweldige ontdekkingen op het gebied van spraak, visie en motorische controle, het gebied waarop ik me op dat moment concentreerde. Na mijn basisonderzoek voor mijn graduate werk wilde ik de mogelijkheid hebben om met patiënten te werken, specifiek aan de ziekten waar ze aan leden. Dit motiveerde me om wat ik had geleerd over motorische controle en techniek in mijn graduate school toe te passen op het werken met patiënten met de ziekte van Parkinson met diepe hersenstimulatie-apparaten.

Kun je enkele van je vroege werkzaamheden met diepe hersenstimulatie (DBS) apparaten bespreken?

In de afgelopen tien jaar van mijn carrière ben ik gelukkig op de juiste plaats op het juiste moment geweest. Ik sloot me aan bij de laboratorium van Philip Starr, een neurochirurg bij UCSF Health, en op dat moment werkte hij met experimentele DBS-apparaten. Het laboratorium werkte aan het verkrijgen van een onderzoeksuitzondering (IDE) om de benodigde gegevens te verzamelen die nodig waren om een voorafgaande marktgoedkeuring aanvraag te ondersteunen met een geselecteerde groep patiënten en clinici die probeerden om volgende-generatie therapieën met DBS te ontwikkelen.

Een spannend onderdeel van dit werk was de nieuwe mogelijkheden van de apparaten die op dat moment werden ontwikkeld. Er is een hersenstimulatie-apparaat dat we van begin tot eind hebben ontwikkeld, wat het ontwerpen van de interface, het werken met het apparaat en het programmeren ervan omvatte.

Rune Labs beschrijft zichzelf als een software- en data-analysebedrijf voor precisie-neurologie. Kun je uitleggen wat precisie-neurologie is?

We nemen het spelboek van kankeronderzoek van de afgelopen tien jaar. We dachten vroeger dat een onderzoek mislukt was omdat slechts 5% van de patiënten reageerde. We realiseren ons nu dat als je al die gegevens samenlegt en aggregatieert over alle verschillende soorten kanker, de genomen van tumoren in kaart brengt en de vermeende ‘mislukkingen’ neemt, je een veel meer gepersonaliseerde therapie kunt bieden aan deze patiënten. Nu behandelen we niet langer een borstkankerpatiënt, maar een specifiek type tumor dat is gesequenced van een kankerpatiënt. De behandelingen zijn ongelooflijk gepersonaliseerd. Deze revolutie in kanker had een grote invloed op de overlevingskansen van patiënten, en nu proberen we te leren van deze ervaring.

In de neurologie zitten we nog steeds, tot op zekere hoogte, vast in de manieren waarop we sommige stoornissen evalueren die al een eeuw bestaan. We proberen een toekomst te creëren waarin al deze ongelooflijk geavanceerde apparaten aan een polshorloge worden bevestigd en worden gekoppeld aan smartphones, waardoor gedetailleerde informatie over patiënten wordt verzameld om hen en hun clinici te helpen bij het nemen van betere beslissingen over hun therapie. We willen deze gegevens gebruiken als basis voor het ontwikkelen van nieuwe neurologische therapieën en deze op de markt brengen.

Er zijn de afgelopen tien jaar weinig doorbraken geweest in de ziekte van Parkinson, waarom is dit zo’n moeilijke ziekte om aan te pakken?

Het is multifactorieel in de ziekte van Parkinson. We hebben niet het perfecte doelwit en de meeste therapieën die we vandaag hebben, veranderen de loop van de ziekte niet, maar behandelen alleen de symptomen, inclusief DBS. Het is moeilijk om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Parkinson, en veel andere stoornissen, ontwikkelen zich over een periode voordat symptomen zelfs maar verschijnen. Je kunt een lange tijd leven met de ziekte die stabiel is, waardoor het moeilijk is om de effectiviteit van nieuwe medicijnen op traditionele wijze te beoordelen. Methoden voor het meten van klinisch voordeel, zoals vragenlijsten, zijn niet altijd in staat om de impact nauwkeurig te meten, vooral met de diversiteit aan ziektesymptomen in een onderzoek met 500 patiënten. Er is een zeer beperkt aantal moleculen om te testen.

Echter, er is een theorie dat als je een veel diepere manier had om patiënten te fenotyperen en te volgen om meer details over tijd te verzamelen, je mogelijk een effect zou kunnen observeren dat je eerder niet had kunnen zien. Dit zou een kortere tijd kunnen vereisen, zoals weken of maanden, versneld dankzij gegevens verzameld van wearables zoals de Apple Watch.

Wat voor soort gegevens verzamelt Rune Labs van wearables zoals de Apple Watch tot geavanceerde diepe hersenimplantaten die de ontwikkeling van therapieën voor de ziekte van Parkinson kunnen versnellen?

Met de Apple Watch hebben we 510(k)-goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration om een patiënt’s tremoren en dyskinesie minuut per minuut te meten. We werkten samen met Apple (AAPL ) aan deze technologie, waardoor we ons meer kunnen richten op patiënten elke dag, elke week en elke maand. Dit is niet mogelijk als je alleen naar een patiënt’s klinische score kijkt. Met de Apple Watch kunnen we een enorme hoeveelheid gegevens verzamelen die ons in staat stellen om diepe fenotype-annotaties te doen. Naast deze geverifieerde reacties verzamelt het ook een enorme hoeveelheid informatie over de patiënt. Dit kan patronen van hun mobiliteit omvatten, van stappentelling tot staplengte, tot andere geverifieerde metingen zoals dubbele ondersteuningstijd of symmetrisch lopen, die verband houden met de patiënt’s kans op vallen – een grote zorg voor patiënten met de ziekte van Parkinson en een grote bijdrage aan invaliditeit. We volgen ook slaapactiviteit en oefening, die studies hebben aangetoond dat ze gunstig zijn. Oefening is een van de weinige dingen die gunstig zijn voor de symptomen van Parkinson over lange perioden.

Bovendien gebruiken we deze gegevens om patiënten met DBS-apparaten in een subset van meer geavanceerde patiënten met de ziekte van Parkinson te helpen fenotyperen. Hiervoor gebruiken we apparaten die door Medtronic zijn vervaardigd en die hersenactiviteit kunnen detecteren. We volgen een enorme hoeveelheid informatie over patiënten’s elektrofysiologie die uit deze nuclei komt die pathologische netwerken in patiënten produceren. Deze benadering stelt ons in staat om patiënten op een manier te karakteriseren die eerder niet mogelijk was.

Hoe helpt deze gegevens Rune Labs bij het bieden van voorspellende, gepersonaliseerde therapieën?

We komen hierbij vanuit een patiënt-georiënteerde aanpak. Op dit moment kan het moeilijk zijn om alle opties die beschikbaar zijn voor een persoon met de ziekte van Parkinson te communiceren, omdat clinici door een enorme hoeveelheid van deze therapieën voor hun patiënten moeten zoeken. Een van de dingen die we denken dat betere gegevens mogelijk kunnen helpen, is het verbeteren van voorspellingen, zoals het aanbevelen van een patiënt om een DBS-apparaat te ontvangen omdat ze veel motorische fluctuaties hebben ervaren met orale medicijnen. We kunnen de patiënt empoweren om dat gesprek met hun clinici te voeren. Een ander voorbeeld is als een clinici vanuit de gegevens kan zien dat hun patiënt veel dyskinesie heeft ervaren, kunnen ze het medicijnformulier aanpassen. Er zijn veel nieuwe medicijnen en apparaten op de markt en we willen patiënten empoweren om alle opties te onderzoeken.

Bovendien werken we samen met apparaatfabrikanten zoals Medtronic die mogelijk in de toekomst real-time suggesties kunnen bieden aan patiënten, zoals specifieke medicijnen of of de ingeademde of geïnjecteerde modaliteit het beste geschikt is voor hen.

Een ander ding waar we aan werken in de DBS-apparaatruimte is het nemen van een patiënt’s uitkomstgegevens, zoals hun symptomen, en combineren met de elektrofysiologiegegevens die uit hun hersenen worden verzameld. Het combineren van deze twee soorten gegevens kan in de toekomst leiden tot een aanbeveling over hoe effectief een patiënt’s hersenen te stimuleren. Dit kan in de toekomst worden geïntegreerd in klinische onderzoeken. Er zijn al enkele voorbeelden van dit soort onderzoeken die hebben geholpen bij het identificeren van biomarkers voor de progressie van de ziekte van Parkinson.

Heeft Rune Labs biomarkers voor de progressie van de ziekte van Parkinson geïdentificeerd?

Ik denk dat we enkele veelbelovende leads hebben in termen van biomarkers. Gepubliceerde gegevens laten zien dat bepaalde kenmerken bijdragen aan een verhoogd risico en snellere progressie van de ziekte, zoals slaapstoornissen of cognitieve problemen. Het platform dat we hebben kan deze symptomen meten. Wat spannend is aan dit is het potentieel dat het heeft om patiënten positief te beïnvloeden. Patiënten dragen deze apparaten en verzamelen deze patronen over lange perioden, wat nodig is om biomarkers te ontwikkelen, gezien de tijdsperiode van deze ziekte wordt gemeten in decennia.

Rune Labs werkt ook aan een ruggengraatstimulator om Multiple Sclerose-patiënten te helpen, kun je enkele van de wetenschap achter dit onderzoek bespreken?

Multiple Sclerose is een neurodegeneratieve ziekte en, net als de ziekte van Parkinson, is er geen genezing vandaag, maar er zijn medicijnen en ziekte-veranderende therapieën die patiënten helpen om hun symptomen te verlichten. Deze medicijnen verminderen de overactieve immuunsysteem die de lichaam aanvalt in MS. Bij Rune onderzoeken we een novelle MS-behandeling die een ruggengraatstimulatie-apparaat zou gebruiken om neuropathische pijn te helpen beheren die geassocieerd is met MS. Wat uniek is aan deze benadering is dat, net als de ziekte van Parkinson, je dit apparaat kunt gebruiken om toegang te krijgen tot het zenuwstelsel.

Een doel in de neurologie is het ontwerpen van een adaptief hersenimplantaat dat in real-time kan reageren op hersengolven om tientallen ziekten te behandelen. Wat zijn enkele van de kernuitdagingen achter het bouwen van dit?

Er zijn veel kernuitdagingen achter het bouwen van een adaptief DBS (aDBS) apparaat. De belangrijkste uitdaging is het opnemen en stimuleren van hetzelfde doelwit. Er zijn verschillende factoren die de signaalintegriteit kunnen beïnvloeden en zelfs het gebruik van een apparaat in sommige patiënten kunnen voorkomen. Een recente studie vond dat het gebruik van een implanteerbare pulsgenerator (IPG) in de rechterborst op een afstand van de elektrische dipool van het hart ECG-vervuiling kan verminderen en dus de kans op ECG-artefacten in beschikbare sensoren kan verlagen. Naast ECG-artefacten kan DBS-elektrodekabelbeweging worden waargenomen als grote transiënten in hersensignalen veroorzaken. Beide bovengenoemde artefacten verontreinigen brede banden van het frequentiespectrum en kunnen dus drempelgebaseerde controlebeleid verhinderen om effectief te reageren op het doelwit-biomarker en leiden tot een ongecontroleerde toename of afname van stimulatie.

De ontwikkeling van klinisch duurzame aDBS-systemen zal nieuwe uitdagingen met zich meebrengen die technisch van aard zijn, waaronder artifact-vrije interactie met hersenactiviteit. Veel van deze uitdagingen kunnen worden aangepakt door extra draadloze externe apparaten te koppelen aan de implantaten om fysiologisch en gedragsmatig te volgen en de precisie van de patiënt-georiënteerde controlestrategieën te vergroten.

Bedankt voor het geweldige interview, lezers die meer willen leren, moeten Rune Labs bezoeken.