AI-onderzoekers ontwikkelen verklarende neurale netwerk om genomicsche regels te ontdekken

Een team van onderzoekers heeft onlangs een verklarende neurale netwerk gemaakt om biologen te helpen de mysterieuze regels te ontdekken die de code van het menselijk genoom beheersen. Het onderzoeksteam trainde een neurale netwerk op kaarten van eiwit-DNA-interacties, waardoor de AI kon ontdekken hoe bepaalde DNA-sequenties bepaalde genen reguleren. De onderzoekers maakten het model ook verklarend, zodat ze de conclusies van het model konden analyseren en konden bepalen hoe sequentiemotieven genen reguleren.

Een van de grote mysteries in de biologie is de regulerende code van het genoom. Het is bekend dat DNA bestaat uit vier nucleotidebasen – Adenine, Guanine, Thymine en Cytosine – maar het is niet bekend hoe deze basenparen worden gebruikt om activiteit te reguleren. De vier nucleotidebasen coderen de instructies voor het bouwen van eiwitten, maar ze controleren ook waar en hoe genen worden uitgedrukt (hoe ze eiwitten maken in een organisme). Bepaalde combinaties en arrangementen van de basen creëren secties van regulerende code die binden aan segmenten van DNA, en het is onbekend wat deze combinaties zijn.

Een multidisciplinair team van computerwetenschappers en biologen zette zich aan het oplossen van dit mysterie door een verklarende neurale netwerk te creëren. Het onderzoeksteam creëerde een neurale netwerk dat ze “Base Pair Network” of “BPNet” noemden. Het model dat door BPNet wordt gebruikt om voorspellingen te doen, kan worden geïnterpreteerd om regulerende codes te identificeren. Dit werd bereikt door te voorspellen hoe eiwitten die transcriptiefactoren worden genoemd, binden met DNA-sequenties.

De onderzoekers voerden een reeks experimenten uit en deden uitgebreide computermodellering om te bepalen hoe transcriptiefactoren en DNA samen werden gebonden, en ontwikkelden een gedetailleerde kaart tot het niveau van individuele nucleotidebasen. De gedetailleerde transcriptiefactor-DNA-weergaven lieten de onderzoekers tools creëren die in staat waren om zowel kritieke DNA-sequentiepatronen als de regels die fungeren als regulerende code te interpreteren.

Julia Zeitlinger, PhD-bioloog en computationeel onderzoeker aan de Stanford University, legde uit dat de resultaten die werden verzameld uit het verklarende neurale netwerk overeenkwamen met bestaande experimentele resultaten, maar ze ook verrassende inzichten gaven in de regulerende code van het genoom. Als voorbeeld liet het AI-model het onderzoeksteam ontdekken dat een regel die invloed heeft op hoe een transcriptiefactor genaamd Nanog werkt. Wanneer meerdere instanties van het Nanog-motief aanwezig zijn op dezelfde kant van een DNA-dubbele helix, binden ze coöperatief aan het DNA. Zoals Zeitlinger uitlegde via ScienceDaily:

“Er is een lange reeks van experimenteel bewijs dat dergelijke motiefperiodiciteit soms bestaat in de regulerende code. Echter, de exacte omstandigheden waren ontvlambaar, en Nanog was geen verdachte. Het ontdekken dat Nanog een dergelijk patroon heeft, en het zien van aanvullende details van zijn interacties, was verrassend omdat we niet specifiek naar dit patroon zochten.”

Het recente onderzoeksartikel is verre van de eerste studie die AI gebruikt om DNA te analyseren, maar het is waarschijnlijk de eerste studie die de “black box” van AI opent om te begrijpen welke DNA-sequenties genen in het genoom reguleren. Neurale netwerken zijn uitstekend in het vinden van patronen in gegevens, maar hun inzichten zijn moeilijk te extraheren uit de modellen die ze creëren. Door een methode te creëren om te analyseren welke kenmerken het model belangrijk acht voor de voorspelling van genomicsche regels, konden de onderzoekers meer nuances modellen trainen die leiden tot nieuwe ontdekkingen.

De architectuur van BPNet is vergelijkbaar met netwerken die worden gebruikt om gezichten in afbeeldingen te herkennen. Wanneer computersystemen voor visie gezichten in afbeeldingen herkennen, begint het netwerk met het detecteren van randen en voegt deze randen vervolgens samen. Het verschil is dat BPNet leert van DNA-sequenties, detecteert sequentiemotieven en voegt deze motieven samen in de hogere-orde regels die kunnen worden gebruikt om de binding van gegevens op basisniveau te voorspellen.

Nadat het model een hoge nauwkeurigheidsgrens had bereikt, werden de patronen die door het model werden geleerd, teruggevoerd naar de oorspronkelijke invoersequenties, waardoor de sequentiemotieven werden onthuld. Ten slotte werd het model voorzien van systematische DNA-sequentieaanvragen, waardoor de onderzoekers de regels konden begrijpen waarmee sequentiemotieven worden gecombineerd en functioneren. Volgens Zeitlinger is het model in staat om veel meer sequenties te voorspellen dan de onderzoekers hadden kunnen testen in een traditionele, experimentele benadering. Bovendien liet het voorspellen van de uitkomst van experimentele anomalieën de onderzoekers toe om te bepalen welke experimenten het meest informatief waren bij het valideren van het model.