AlphaGenome 2 de Google DeepMind prédit les effets des variants selon l’état cellulaire

Google DeepMind a annoncé AlphaGenome 2 le 11 novembre 2026. Ce modèle d’apprentissage profond prédit comment les variants de l’ADN affectent la régulation des gènes dans différents types et états cellulaires. Entraîné sur plus de 100 millions de profils cellulaires individuels, il est accessible pour la recherche non commerciale et proposé en aperçu privé pour la recherche commerciale.

Cette version répond à un angle mort des modèles génomiques à l’échelle des tissus : un variant peut n’avoir d’importance que dans une cellule spécialisée ou dans une cellule activée par une maladie, et son signal se trouve alors dilué dans la moyenne du tissu. AlphaGenome 2 conditionne plutôt chaque prédiction à un tissu, à un type cellulaire ou à un état cellulaire sélectionné, y compris à des conditions générées à partir des propres expériences unicellulaires des chercheurs.

Le modèle précédent, AlphaGenome 1, prédisait l’activité moléculaire dans de grands ensembles de tissus, tandis qu’AlphaGenome Atlas proposait des prédictions pour les 9 milliards de changements possibles d’une seule lettre dans le génome humain. AlphaGenome 2 est une version distincte du modèle, et non une extension de cet atlas précalculé.

Un modèle conditionné par l’identité cellulaire

AlphaGenome 1 produisait simultanément, à partir d’une séquence d’ADN d’un million de lettres, des résultats prédéfinis pour des tissus entiers et des lignées cellulaires. AlphaGenome 2 évalue une condition à la fois et la transmet à l’ensemble du réseau, ce qui lui permet de représenter la façon dont un même segment d’ADN est lu différemment selon les types cellulaires. Ses mesures comprennent l’expression génique, l’épissage de l’ARN et l’accessibilité de la chromatine. La méthylation de l’ADN aux sites CpG vient s’ajouter aux capacités du modèle initial.

L’article scientifique décrit un entraînement sur des données humaines et murines, en vrac et unicellulaires. Les chercheurs peuvent fournir des données de séquençage de l’ARN unicellulaire (RNA-seq), qui constituent un instantané de l’activité génique, issues d’une nouvelle expérience ; un encodeur cellulaire les transforme alors en condition, sans réglage fin supplémentaire. Le modèle peut ainsi produire des prédictions pour des jeux de données et des états cellulaires qu’il n’a jamais rencontrés.

Cette même approche permet de compléter les mesures expérimentales manquantes. À partir des seules données d’expression génique, AlphaGenome 2 peut prédire des propriétés non mesurées, comme l’accessibilité de la chromatine — c’est-à-dire déterminer si des segments d’ADN sont ouverts à la régulation — afin d’aider les chercheurs à établir les priorités des expériences ultérieures. Le compromis est d’ordre informatique : chaque condition nécessite une prédiction distincte, ce qui rend le modèle plus exigeant à exécuter que les modèles multitâches à pistes fixes.

Références d’évaluation des variants et exemples de maladies

Dans son article, DeepMind rapporte que, sur TenK10K, un jeu de données immunitaires unicellulaires couvrant 28 types cellulaires, AlphaGenome 2 a retrouvé 30 % des variants liés à l’expression et considérés comme probablement causaux, avec une précision de 90 %, contre 16 % pour AlphaGenome 1 après réglage fin sur des données unicellulaires. Il a déterminé le sens de l’effet de 43 % des variants avec une exactitude de 90 %, contre 23 %. Dans les régions du génome exclues de l’entraînement, le modèle expliquait également une médiane de 34 % de la variance de l’expression génique propre à chaque type cellulaire au sein d’un même tissu, contre 23 % pour le même modèle antérieur après réglage fin. Ces évaluations mesurent les différences de régulation entre des cellules apparentées, le problème auquel l’architecture conditionnelle est conçue pour répondre.

DeepMind présente également deux exemples de recherche portant sur des analyses propres à l’état cellulaire. Dans une analyse de la maladie inflammatoire de l’intestin, AlphaGenome 2 a signalé rs2836882 parmi un ensemble crédible de sept variants, l’a relié à ETS2, situé à environ 290 kilobases, et a localisé l’effet prédit dans les monocytes et les macrophages intestinaux, reproduisant ainsi un mécanisme établi auparavant par l’expérience. À partir de données unicellulaires issues d’une étude sur un vaccin à ARNm contre la COVID-19, nouvelles pour le modèle, il a distingué les lymphocytes T activés par le vaccin des lymphocytes T au repos et prédit un effet plus marqué, à l’état activé, pour un variant associé aux formes graves de la COVID-19. Ensemble, ces exemples montrent que l’effet prédit d’un variant peut dépendre à la fois du type cellulaire et de l’état dans lequel se trouve alors la cellule.

Ressources précalculées et accès à l’API

DeepMind a précalculé deux ressources à l’intention des chercheurs qui ne souhaitent pas effectuer eux-mêmes des comparaisons à grande échelle. La première établit des liens entre amplificateurs et gènes dans 640 conditions de référence unicellulaires primaires et pour 39 323 gènes codant des protéines et gènes d’ARN longs non codants ; les amplificateurs sont des segments d’ADN régulateurs qui peuvent agir loin de leurs gènes cibles. La seconde attribue un score à plus de 6,8 millions de variants uniques courants ou associés à des caractères, correspondant à un changement d’une seule lettre, dans 510 conditions humaines, afin de proposer des variants potentiellement causaux, des gènes cibles, le sens des effets et les états cellulaires pertinents.

Au lancement, AlphaGenome 2 et les tutoriels Colab sur le conditionnement par l’expression étaient accessibles par l’intermédiaire de l’API AlphaGenome pour la recherche non commerciale ; la recherche commerciale était proposée en aperçu privé. La documentation officielle précise que l’utilisation non commerciale de l’API est gratuite et que les limites de requêtes varient en fonction de la demande. DeepMind prévoit également de lancer AlphaGenome 2 Skills pour Google Antigravity, sa plateforme de développement agentique. Peter Donnelly, PDG de Genomics PLC, a déclaré attendre avec intérêt l’intégration d’AlphaGenome 2 à la plateforme Mystra de l’entreprise et a décrit les modèles de prédiction de séquences comme des outils permettant de passer des signaux d’association aux informations dont les programmes de développement de médicaments ont besoin.

L’article souligne que, même avec une grande précision, AlphaGenome 2 ne retrouve qu’une minorité des variants liés à l’expression et associés à des maladies que les analyses statistiques désignent comme probablement causaux. Il peut sous-estimer les effets en dehors de la chromatine accessible, au niveau d’éléments régulateurs très éloignés ou découlant de mécanismes qui agissent après la transcription. Les états transitoires, stimulés et pathologiques restent sous-représentés dans les données d’entraînement et le panel de variants pré-calculé, et les sous-populations neuronales définies avec précision restent difficiles à distinguer.

Ces représentations des conditions proviennent de profils observationnels à l’état stationnaire et reflètent donc des corrélations plutôt que des relations de causalité. On ne sait pas encore si le modèle peut prédire les réponses à l’inactivation de gènes, à leur surexpression ou aux transitions dynamiques entre états cellulaires. DeepMind réserve les deux versions d’AlphaGenome à la recherche ; aucune n’a été validée ni approuvée à des fins cliniques ou diagnostiques.

La principale conséquence est qu’il devient plus facile de passer d’une association avec une maladie à un variant candidat, un gène cible et un état cellulaire. AlphaGenome 2 peut resserrer le champ des recherches parmi des centaines de conditions, mais le fait qu’il ne retrouve qu’une partie des variants et ne rende compte des états cellulaires qu’en termes de corrélations signifie que les hypothèses qui en découlent nécessitent toujours un suivi expérimental.