Tohtori Serafim Batzoglou, Seer:n Chief Data Officer – Haastattelusarja

Serafim Batzoglou on Seer:n Chief Data Officer. Ennen Seer:ään liittymistään Serafim toimi Insitron Chief Data Officerina, johtaen koneoppimista ja data-tiedettä lääkekehityksessä. Ennen Insitroa hän toimi Illuminan VP of Applied and Computational Biology -tehtävässä, johtaen tutkimusta ja teknologian kehittämistä AI:sta ja molekyylisisäännyttelyistä genomin tulkinnassa ihmisen terveyden parantamiseksi.

Mikä alun perin kiinnosti sinua genetiikan alueeseen?

Kiinnostuin laskennallisen biologian alasta väitöskirjani aloittamisen aikana MIT:ssä, kun otin Bonnie Bergerin ja David Giffordin opettaman kurssin aiheesta. Ihmisen genomi-projekti oli käynnissä väitöskirjani aikana. Eric Lander, joka johti Genome Centeriä MIT:ssä, tuli väitöskirjani ohjaajaksi ja osallistui projektiin. Innoittuneena ihmisen genomi-projektista, työskentelin kokonaisen genomin kokoamisessa ja vertailevassa genetiikassa ihmisen ja hiiren DNA:sta.

Sitten siirryin Stanfordin yliopistoon, jossa vietin 15 vuotta ja olin ylpeä voidessani ohjata noin 30 erittäin lahjakasta väitöskirjaopiskelijaa ja monia postdoc-tutkijoita ja perustutkinto-opiskelijoita. Tiimini keskittyi algoritmiensa, koneoppimisen ja ohjelmistojen kehittämiseen suurten genominen ja biomolekulaarisen datan analyysiin. Jätin Stanfordin vuonna 2016 johtamaan tutkimus- ja teknologian kehittämistiimiä Illuminassa. Siitä lähtien olen nauttinut R&D-tiimien johtamisesta teollisuudessa. Havainnut, että tiimityö, liiketoiminta ja suora vaikutus yhteiskuntaan ovat teollisuuden ominaisuuksia, jotka eroavat akateemisesta maailmasta. Olen työskennellyt innovatiivisissa yrityksissä urani aikana: DNAnexus, jonka perustin vuonna 2009, Illumina, Insitro ja nyt Seer. Laskenta ja koneoppiminen ovat välttämättömiä biotekniikan teknologian ketjussa, teknologian kehittämisestä datakeruuseen, biologisen datan tulkintaan ja terveydenhuoltoon.

Viimeisen 20 vuoden aikana ihmisen genomin sekvensointi on tullut paljon halvemmaksi ja nopeammaksi. Tämä on johtanut dramaattiseen kasvuun genomin sekvensointimarkkinoilla ja laajempaan hyväksymiseen elämänalojen teollisuudessa. Olemme nyt kynnyksellä saada väestögenomiikkaa, multi-omika ja fenotyyppistä dataa, joka on riittävän suurta, jotta voimme mullistaa terveydenhuollon, mukaan lukien ehkäisy, diagnosointi, hoito ja lääkekehitys. Voimme yhä useammin löytää molekyyliset perusteet sairauksille yksilöille laskennallisen genomin datan analyysin kautta, ja potilailla on mahdollisuus saada hoitoa, joka on räätälöity ja kohdennettu, erityisesti syövän ja harvinaisten geneettisten sairauksien alueilla. Biologian ulkopuolella koneoppiminen yhdistettynä genominformaatioon antaa meille mahdollisuuden saada tietoa elämämme muihin osa-alueisiin, kuten sukupuuhun ja ravitsemukseen. Seuraavat vuodet näkevät henkilökohtaisten, dataohjattujen terveydenhuollon soveltamisen, aluksi valituille ryhmille, kuten harvinaisten sairauksien potilaille, ja yhä useammin laajalle yleisölle.

Ennen nykyistä rooliaasi olit Insitron Chief Data Officer, jossa johtit koneoppimista ja data-tiedettä lääkekehityksessä. Mitkä olivat johtopäätöksiäsi tästä ajasta, miten koneoppiminen voidaan käyttää lääkekehityksen kiihdyttämiseen?

Perinteinen lääkekehityksen ja kehittämisen “koetta ja virhettä” -paradigma on vaivannut tehokkuuden puutteella ja erittäin pitkillä aikatauluilla. Yhden lääkeaineen kehittäminen markkinoille voi kestää yli 10 vuotta ja maksaa yli 1 miljardi dollaria. Koneoppimisen sisällyttäminen näihin ponnisteluihin voi vähentää kustannuksia ja aikatauluja useissa vaiheissa. Yksi vaihe on kohdetunnistus, jossa voidaan tunnistaa geeni tai joukko geenejä, jotka vaikuttavat sairauden fenotyyppiin tai palauttavat sairauden solutilaan terveemmän tilan, suorittamalla laajamittaisia geneettisiä ja kemiallisia häiriöitä ja fenotyyppisiä lukemia, kuten kuvantamista ja toiminnallista genomiikkaa. Toinen vaihe on yhdisteiden tunnistaminen ja optimointi, jossa voidaan suunnitella koneoppimisen avulla small molekyylejä tai muita modaalitekniikoita, ja lisäksi voidaan optimoida haluttuja ominaisuuksia, kuten liukoisuutta, läpäisevyyttä, spesifisyyttä ja myrkyttömyyttä.

Seer Bio on uranuurtaja uusissa tavoissa salaisuuksien purkamiseen proteomiin ihmisen terveyden parantamiseksi. Lukijoille, jotka eivät ole tuttuja tästä termistä, mitä on proteomi?

Proteomi on muuttuva joukko proteiineja, jotka tuotetaan tai muunnetaan eliöllä ajan kuluessa ja vastauksena ympäristöön, ravitsemukseen ja terveydentilaan. Proteomiikka on proteomin tutkimus tietyn solutyyppien tai kudoksenäytteiden sisällä. Ihmisen tai muiden eliöiden genomi on staattinen: somatisia mutaatioita lukuun ottamatta, syntymän genomi on sama genomi, jota kehon jokainen solu kopioi koko elämän ajan. Proteomi on dynaaminen ja muuttuu vuosien, päivien ja jopa minuuttien aikana. Näin ollen proteomit ovat paljon lähempänä fenotyyppiä ja lopulta terveydentilaa kuin genomi, ja ovat siten tärkeämpiä terveyden seuraamisessa ja sairauksien ymmärtämisessä.

Seerissä olemme kehittäneet uuden tavan päästä proteomiin, joka antaa syvempiä näkemyksiä proteiineista ja proteoformeista monimutkaisissa näytteissä, kuten plasma, joka on helposti saatavilla oleva näyte, joka on valitettavasti aiheuttanut suuria haasteita perinteiselle massaspektrometriselle proteomiikalle.

Mikä on Seer:n Proteograph-alusta ja miten se tarjoaa uuden näkymän proteomiin?

Seer:n Proteograph-alusta hyödyntää kirjastoa omisteisia, suunniteltuja nanopartikkeleita, jota ohjataan yksinkertaisella, nopealla ja automaattisella työnkululla, mahdollistaen syvän ja skaalautuvan proteomin tutkimisen.

Proteograph-alusta erottuu plasma- ja muiden monimutkaisten näytteiden tutkimisessa, joilla on suuri dynaaminen alue – useita kertalukua eroa eri proteiinien runsaudessa – missä perinteiset massaspektrometriset menetelmät eivät pysty havaitsemaan proteomin vähäisiä runsauksia. Seer:n nanopartikkelit on suunniteltu säädettävillä fysio-kemiallisilla ominaisuuksilla, jotka keräävät proteiinit dynaamisen alueen yli puolueettomasti. Tyypillisissä plasma-näytteissä teknologiamme mahdollistaa 5-8 kertaa useamman proteiinin havaitsemisen kuin ilman Proteographia. Tämän seurauksena näytteen valmistelusta instrumentointiin ja data-analyysiin, Proteograph-tuotesarjamme auttaa tutkijoita löytämään proteomin sairauden merkit, jotka muuten olisivat havaitsemattomia. Sanomme, että Seerissä avammme uuden portin proteomiin.

Voitko keskustella jonkin verran siitä, mitä koneoppimisen teknologiaa Seer Bio käyttää tällä hetkellä?

Seer hyödyntää koneoppimista kaikissa vaiheissa teknologian kehittämisestä aineiston analyysiin. Nämä vaiheet sisältävät: (1) omien nanopartikkeleiden suunnittelun, jossa koneoppiminen auttaa meitä määrittämään, mitkä fysikaalis-kemialliset ominaisuudet ja nanopartikkeleiden yhdistelmät toimivat parhaiten tiettyjen tuotelinjojen ja tutkimusten kanssa; (2) peptidien, proteiinien, varianttien ja proteoformien havaitsemisen ja määrityksen lukemistiedosta, joka tuotetaan MS-laitteista; (3) alhaisen tason proteomiikan ja proteogenomiikan analyysit suurissa väestökokoonpanoissa.

Viime vuonna julkaisimme artikkelin Advanced Materials -julkaisussa, jossa yhdistimme proteomiikan menetelmiä, nano-insinööritieteitä ja koneoppimista parantamaan ymmärrystämme proteiinikorona-muodostumisen mekanismeista. Tämä artikkeli paljasti nano-bio-vuorovaikutuksia ja antaa Seer:lle tietoa parantaa tulevia nanopartikkeleita ja tuotteita.

Lisäksi nanopartikkeleiden kehittämiseen, olemme kehittäneet uusia algoritmeja varianttipeptidien ja post-translaatio-modifikaatioiden (PTM) tunnistamiseksi. Viimeksi kehitimme menetelmän proteiinikvantitativisten ominaisuuksien (pQTL) havaitsemiseksi, joka on robusti proteiinivariantteja vastaan, mikä on tunnettu häiritsevä tekijä affiniteettiperusteisessa proteomiikassa. Laajennamme tätä työtä suoraan peptidien tunnistamiseksi raakaspektristä syväoppimiseen perustuvilla de novo -järjestelmillä, jotta voimme etsiä ilman spektrikirjastojen koon kasvattamista.

Tiimimme kehittää myös menetelmiä, jotka mahdollistavat tutkijoille ilman syvää koneoppimisen asiantuntemusta optimaalisen koneoppimismallien säätämisen ja käytön heidän löytötyössään. Tämä tapahtuu Seer-ML-kehyksen kautta, joka perustuu AutoML-työkaluun, joka mahdollistaa tehokkaan hyperparametrien säätämisen Bayes-optimoinnin kautta.

Lopulta, kehitämme menetelmiä vähentämään erävaikutusta ja lisäämään massaspektrometrin lukemistiedon määrällistä tarkkuutta mallimalla mitattuja määrällisiä arvoja odotettujen metriikkojen, kuten intensiteettiarvojen korrelaation, maksimoimiseksi peptidien sisällä proteiiniryhmässä.

Harhatilat ovat yleinen ongelma LLM:ien kanssa, mitkä ovat ratkaisuja harhatilojen estämiseksi tai vähentämiseksi?

LLM:t ovat generatiivisia menetelmiä, jotka annetaan suurelle korpukselle ja koulutetaan generoimaan samankaltaista tekstiä. Ne havaitsevat koulutusaineiston perustuvat tilastolliset ominaisuudet, yksinkertaisista paikallisista ominaisuuksista, kuten kuinka usein tiettyjä sana- tai tokeniyhdistelmiä esiintyy yhdessä, korkeampiin ominaisuuksiin, jotka jäljittelevät ymmärrystä kontekstista ja merkityksestä.

LLM:t eivät kuitenkaan ole ensisijaisesti koulutettu olemaan oikein. Vahvistusoppiminen ihmisten palautteen kanssa (RLHF) ja muut tekniikat auttavat kouluttamaan niitä toivottaville ominaisuuksille, mukaan lukien oikeellisuus, mutta eivät ole täysin onnistuneita. Kun LLM:lle annetaan aihe, se generoi tekstiä, joka muistuttaa eniten koulutusaineiston tilastollisia ominaisuuksia. Usein tämä teksti on myös oikein. Esimerkiksi, kun kysytään “Milloin Aleksanteri Suuri syntyi”, oikea vastaus on 356 eaa., ja LLM on todennäköisesti antaa tämän vastauksen, koska Aleksanteri Suuren syntymä esiintyy usein tämän arvon kanssa koulutusaineistossa. Mutta kun kysytään “Milloin keisarinna Reginella syntyi”, fiktiivinen hahmo, jota ei ole koulutusaineistossa, LLM on todennäköisesti harhautua ja luoda tarina hänen syntymästään. Vastaavasti, kun kysytään kysymys, johon LLM ei voi hakea oikeaa vastausta (joko siksi, että oikeaa vastausta ei ole olemassa, tai muista tilastollisista syistä), se on todennäköisesti harhautua ja vastata kuin se tietäisi. Tämä luo harhatilat, jotka ovat ilmeinen ongelma vakavissa sovelluksissa, kuten “Miten tietty syöpä voidaan hoitaa”.

Ei ole täydellisiä ratkaisuja harhatilojen estämiseksi. Ne ovat LLM:n suunnittelun ominaisuuksia. Yksi osittainen ratkaisu on oikea aiheen asettaminen, kuten pyytäminen LLM:ltä “ajattele huolellisesti, vaihe vaiheelta”, ja niin edelleen. Tämä lisää LLM:n todennäköisyyttä ei keksisi tarinoita. Yksi kehittyneempi lähestymistapa, jota kehitetään, on tietoverkkorakenteiden käyttö. Tietoverkkorakenteet tarjoavat rakenteellista dataa: entiteetit tietoverkkorakenteessa ovat kytketty toisiinsa ennalta määrättyä, logista tapaa. Tietoverkkorakenteen rakentaminen tietyn alueen osalle on haastava tehtävä, mutta se on tehtävissä yhdistämällä automaattisia ja tilastollisia menetelmiä ja kuraattoreiden työtä. Rakenteellisen tietoverkkorakenteen avulla LLM:t voivat tarkistaa lauseet, jotka ne generoivat, vastaan rakenteellista joukkoa tunnettuja faktoja, ja voidaan rajoittaa niin, että ne eivät generoi lauseita, jotka ristiriitaisia tai eivät ole tuettu tietoverkkorakenteella.

Harhatilojen perusongelman vuoksi, ja ehkä myös heidän riittämättömän päättely- ja arvostelukyvyn vuoksi, LLM:t ovat tällä hetkellä voimakkaita tietojen hakemiseen, yhdistämiseen ja tiivistämiseen, mutta eivät voi korvata ihmisiä asiantuntijoita vakavissa sovelluksissa, kuten lääketieteellisessä diagnosoinnissa tai oikeudellisessa neuvonnassa. Ne voivat kuitenkin lisätä merkittävästi ihmisten asiantuntijoiden tehokkuutta ja kykyä näissä aloissa.

Voitko jakaa visiosi tulevaisuudesta, jossa biologia ohjataan datalla eikä hypoteeseilla?

Perinteinen hypoteesin johtama lähestymistapa, jossa tutkijat löytävät kuvioita, kehittävät hypoteeseja, suorittavat kokeita tai tutkimuksia niiden testaamiseksi ja sitten tarkentavat teorioita datan perusteella, on korvautumassa uudella paradigmmalla, joka perustuu dataohjattuun mallintamiseen.

Tässä uudessa paradigmissa tutkijat aloittavat hypoteesittömällä, laajamittaisella datan generoimisella. Sitten he kouluttavat koneoppimismallin, kuten LLM:n, jonka tavoitteena on tarkan datan rekonstruktio, vahva regressio- tai luokittelusuoritus useissa alaisissa tehtävissä. Kun koneoppimismalli pystyy tarkasti ennustamaan dataa ja saavuttaa uskottavuuden, joka on verrattavissa kokeellisten toistojen samankaltaisuuteen, tutkijat voivat kuulustella mallia saadakseen vihjeitä biologisesta järjestelmästä ja ymmärtääkseen sen perustuvat biologiset periaatteet.

LLM:t osoittautuvat erityisen hyviksi biomolekulaarisen datan mallintamisessa ja ovat valmiita vauhdittamaan siirtymistä hypoteesin johtamasta biologiseen löytöön. Tämä siirtymä tulee yhä vahvemmaksi seuraavien 10 vuoden aikana ja sallii tarkan biomolekulaarisen järjestelmien mallintamisen yksityiskohtaisuudella, joka ylittää ihmisen kyvyt.

Mikä on potentiaalinen vaikutus sairauden diagnosoinnissa ja lääkekehityksessä?

Uskon, että LLM ja generatiivinen tekoäly johtavat merkittäviin muutoksiin elämänalojen teollisuudessa. Yksi alue, joka hyötyy suuresti LLM:istä, on kliininen diagnosointi, erityisesti harvinaisten ja vaikeasti diagnosoidavien sairauksien ja syövän alatyypien osalta. On valtavat määrät kattavaa potilastietoa, jota voimme hyödyntää – genomin profiileista, hoitovasteista, lääketieteellisistä tiedoista ja perheen historiasta – ohjataksesi tarkan ja aikansa diagnosoinnin. Jos voimme koota tämän datan siten, että se on helposti saatavilla ja ei ole eristetty yksittäisten terveydenhuollon organisaatioiden sisällä, voimme parantaa diagnosointitarkkuutta dramaattisesti. Tämä ei tarkoita, että koneoppimismallit, mukaan lukien LLM:t, pystyvät toimimaan itsenäisesti diagnosoinnissa. Teknisen rajoituksesta johtuen ne eivät tule olemaan itsenäisiä lähitulevaisuudessa, vaan ne tulevat olemaan voimakkaita työkaluja, jotka auttavat lääkäreitä antamaan erinomaisesti perusteltuja arvioita ja diagnosointeja murto-osassa nykyisestä ajasta ja asiakirjoittamaan ja viestimään diagnosointinsa potilaalle sekä koko terveydenhuollon verkostolle, joka on kytketty koneoppimisen järjestelmään.

Lääkekehitys- ja kehittämisteollisuus on jo hyödyntänyt koneoppimista lääkekehityksessä ja kehittämisessä, korostamalla sen kykyä vähentää kustannuksia ja aikatauluja perinteiseen paradigmaan verrattuna. LLM:t lisäävät tämän työkalupakettiin, ja tarjoavat erinomaisia kehyksiä suurten biomolekulaaristen datamäärien mallintamiseen, mukaan lukien genomi, proteomi, toiminnallinen genomiikka, epigenomiikka, yksisoludata ja paljon muuta. Lähitulevaisuudessa perus-LLM:t yhdistävät varmasti kaikki nämä datamodaliteetit ja suuret väestöryhmät, joiden genominen, proteominen ja terveydentila on kerätty. Näillä LLM:illä voidaan auttaa löytämään lupaavia lääkekohteita, tunnistamaan todennäköisiä toimintapisteitä proteiineissa, jotka liittyvät biologiseen toimintaan ja sairauksiin, tai ehdottamaan reittejä ja monimutkaisempia solutoimintoja, jotka voidaan säädellä tietyn tavoin small molekyyleillä tai muilla lääkevaikutuksilla. Voimme myös hyödyntää LLM:iä lääkevastettajien ja -vastustajien tunnistamiseen perustuvan geneettisen alttiuden perusteella tai uudelleenohjata lääkkeitä muihin sairauksiin. Monet nykyiset innovatiiviset AI-pohjaiset lääkekehitysyhtiöt ovat ilmeisesti jo aloittaneet ajattelun ja kehittämisen tähän suuntaan, ja odotamme näkevämme uusien yhtiöiden ja julkisten ponnistelujen muodostumista LLM:ien käyttöönottamiseksi ihmisen terveyden ja lääkekehityksen parantamiseksi.

Kiitos yksityiskohtaisesta haastattelusta, lukijat, jotka haluavat oppia lisää, voivat vierailla Seer:ssa.