Colossal, dodo gen düzenleme hedeflerini belirlemek için GenoMorph yapay zekâ platformunu tanıttı

Colossal Biosciences, 14 Ekim 2026’da GenoMorph’u tanıttı. Sınırlı genomik veriye sahip türler için gen düzenleme hedeflerini belirlemek üzere geliştirilen yapay zekâ platformunun, şirketin dodo türünü yok oluştan geri getirme programında kuş gagalarının boyutu ve şekliyle ilişkili tahminen 2.300 aday düzenleyici DNA öğesi belirlediğini bildirdi.

Dallas merkezli şirket, platformu kuşlara yönelik çalışmalarında kaydettiği bir dizi ilerlemeyle birlikte duyurdu: korkunç kurt projesindeki teknolojiyle oluşturulan ve önemli ölçüde iyileştirilen bir dodo genomu derlemesi, genişletilen bir Nikobar güvercini kolonisi, yeni elde edilen Nikobar güvercini ilkel eşey hücreleri, yumurtadan çıkan ilk tavuk embriyonik kök hücre kimeraları ve gen düzenleme araçlarını kuş embriyolarına aktarmak için geliştirilen bir lipid nanopartikül sistemi. Colossal, bu yetkinliklerin birlikte, öngörülen dodo özelliklerini deneylerle doğrulanmış gen düzenlemelerine dönüştürmek için gereken genomik, hücresel ve üreme temellerini sağladığını belirtti. Duyuru, şirketin 2025’te güvercin ilkel eşey hücreleri, gen düzenlenmiş tavuk taşıyıcılar ve karşılaştırmalı kuş genomları konusunda bildirdiği ilerlemelerin devamı niteliğinde. Girişimci Ben Lamm ve genetikçi George Church tarafından kurulan Colossal, kendisini türleri yok oluştan geri getirmek için CRISPR teknolojisini kullanan ilk şirket olarak tanımlıyor.

GenoMorph platformu

GenoMorph; gelişim sırasında hangi düzenleyici öğelerin etkin olabileceğini öngörmek ve fiziksel biçimdeki farklılıklarla en güçlü biçimde ilişkili olanları belirlemek için karşılaştırmalı genomiği, gelişim biyolojisini ve yüksek çözünürlüklü 3B morfolojiyi bir araya getiriyor. Bir hayvanın oluşumuna ilişkin talimatları taşıyan protein kodlayan genlerin aksine, düzenleyici DNA bu talimatların ne zaman, nerede ve ne ölçüde etkinleşeceğini kontrol ederek kuş kafatası ve gagasının boyutu ile yapısı gibi özellikleri şekillendiriyor.

Colossal’ın kuş ekibi, platformu oluşturmak için tavuk, bıldırcın, ördek ve güvercinlerden alınan yüzlerce örneği kullanarak, kendi deyimiyle bir kuş düzenleyici atlası hazırladı. Atlas, embriyonik gelişimin altı evresini ve gelişmekte olan yüzün üç bölgesini kapsıyor. Ekip, bu verileri Nikobar güvercini de dahil olmak üzere 70’ten fazla kuş türünün genomları ve BT görüntülerinden elde edilen kafatası ölçümleriyle birleştirdi. Nikobar güvercini, dodonun yaşayan en yakın akrabası. Ölçümler, 541 anatomik işaret noktası kullanılarak haritalandı.

Dodo programında uygulanan analiz, gaga boyutuyla ilişkili 653 aday düzenleyici öğe, gaga kalınlığı ve genişliğiyle ilişkili ise 1.698 aday öğe belirledi. Colossal, bulguların bu öğelerin söz konusu özelliklere neden olduğunu kanıtlamadığını, bunun yerine deneysel testler için önceliklendirilmiş hedefler sunduğunu belirtti. Kafatası ve yüz gelişimini etkilediği doğrulanan öğeler, daha sonra Nikobar güvercininin genomunda hassas gen düzenlemesi için değerlendirilebilir.

Colossal’ın CEO’su ve kurucu ortağı Ben Lamm, “Yok oluştan geri getirme, biyoloji kadar bir veri sorunudur” dedi. Hayatta kalan dodo genomlarının çok az olması nedeniyle şirketin, günümüzde yaşayan pek çok tür için mümkün olan popülasyon düzeyindeki karşılaştırmalara dayanamayacağını belirten Lamm, GenoMorph’un bunun yerine, yaşayan kuşlarda düzenleyici DNA’nın özellikleri nasıl şekillendirdiğini öğrendiğini ve ardından dodonun kendine özgü anatomisine katkıda bulunmuş olabilecek genetik anahtarları belirlediğini söyledi. Lamm, platformu genom kayıtları benzer ölçüde sınırlı olan soyu tükenmiş türler için tekrarlanabilir bir yaklaşım olarak tanımladı.

Öngörüden deneysel doğrulamaya

Şirket, aday öğelerin işlevsel doğrulama çalışmalarına alındığını ve kafatası ile yüz gelişimini etkilediği doğrulananların Nikobar güvercini genomunda hassas gen düzenlemesi için önceliklendirilebileceğini belirtti. Bilimden Sorumlu Başkan Beth Shapiro, dodonun ayırt edici anatomisinin yalnızca eski DNA’ya bakılarak yorumlanması zor düzenleyici talimat ağlarından doğduğunu söyledi. Shapiro, yaşayan kuşlardaki çeşitliliğin kapsamını yapay zekâyla birleştirmenin GenoMorph’un dodoyu şekillendirmiş olma olasılığı en yüksek düzenleyici değişiklikleri önceliklendirmesine ve bunları işlevsel doğrulama aşamasına taşımasına olanak sağladığını da belirtti.

Colossal’ın kuş türleri direktörü Anna Keyte, “Yapay zekâyı yalnızca genel veriler kullanarak belirli bir gelişim sorusuna yanıt verecek şekilde eğitemezsiniz” dedi. Ekip olarak düzenleyici etkinliğin türler, gelişim evreleri ve yüz bölgeleri arasında nasıl değiştiğini yakalamaları gerektiğini söyleyen Keyte, veri kümesini oluşturmak için bir yıldan uzun süre odaklı deneysel çalışma yürüttüklerini belirtti.

Ön bulgular Craniofacial Gordon Research Conference’ta ve Society for Molecular Biology and Evolution’ın 2026 yıllık toplantısında sunuldu. Colossal araştırmacıları ve akademik işbirlikçilerinin hazırladığı bir konferans posteri, yöntemin temelini ayrıntılarıyla açıklıyor: Güvercin, tavuk, bıldırcın ve ördek embriyolarının altı gelişim evresinde kraniyofasiyal diseksiyonlarından elde edilen kromatin erişilebilirliği verileriyle eğitilen evrişimli bir sinir ağı, ardından 363 kuş türünü kapsayan bir hizalamadaki erişilebilirliği tahmin etmek için kullanıldı. Posterde, alıcı işletim karakteristiği eğrisi altında kalan alanla ölçülen ortalama tahmin doğruluğunun tür içi karşılaştırmalarda 0,863, türler arası karşılaştırmalarda ise 0,848 olduğu bildiriliyor. VertNet’ten alınan ve 363 türü kapsayan gaga uzunluğu ölçümleri ile tahmin edilen erişilebilirlik arasında yapılan filogenetik regresyonda, test edilen 293.686 açık kromatin bölgesinin 210’unun, yanlış keşif oranı 0,2’nin altında olacak şekilde gaga uzunluğuyla anlamlı biçimde ilişkili olduğu bulundu; CACHD1 geni öne çıkan adaylardan biri olarak belirtildi. Posterde ayrıca CACHD1 ifadesinin, uzun gagalı türlerde frontonazal çıkıntının gelişimi boyunca yüksek olduğu ve ayrı bir transkriptom analizinde uzun ve kısa gagalı türler arasında ifade dinamikleri farklılık gösteren 356 gen saptandığı bildiriliyor.

Daha eksiksiz bir dodo genomu

Colossal, dodo genomu üzerindeki ilerlemeyi de bildirdi. Antik DNA kısa ve hasarlı parçalar hâlinde korunur; geleneksel birleştirme yöntemleri bu parçaları yaşayan bir türün referans genomuyla eşleştirir. Bu örnekte referans olarak kullanılan Nikobar güvercini genomuyla hizalanamayacak kadar farklı olan parçalar atılabilir. Bu durum, birleştirilmiş genomda boşluklar bırakabilir ve yeniden oluşturulan genomun yaşayan türe doğru yanlı olmasına yol açabilir.

Şirketin korkunç kurt programı kapsamında geliştirilen ve yayımlanan yinelemeli birleştirme yöntemi, yeni eşleştirilen dodo DNA’sını kullanarak referans genomu aşamalı biçimde güncelliyor. Böylece, her yeni turda daha önce eşleşmeyen parçalar boşlukları doldurabiliyor; bu işlem, yeni elde edilen dizi sayısı bir platoya ulaşana kadar sürüyor. Colossal, dodo genomundaki bazların artık %95’inin en az 5 kat kapsama derinliğine sahip olduğunu, ortalama kapsama derinliğinin ise 65 kat olduğunu bildirdi. Shapiro, ekibin dodo genomu analizinin son aşamalarında olduğunu ve genom makalesi hakem değerlendirmesinden geçtikten sonra daha fazla bilgi paylaşılacağını söyledi.

Koloninin büyümesi, kök hücreler ve embriyo düzenleme

Colossal, yerleşik çiftlerin başarılı biçimde üremesinin ardından Teksas’taki Nikobar güvercini kolonisini 36 kuşa çıkardı. En son üreme sezonunda toplanan yumurtalar, sonunda sperm ve yumurta hücrelerine dönüşen Nikobar güvercini ilkel eşey hücrelerini elde etmek için kullanıldı. Colossal, bu hücrelerin oluşturulmasının kalıtsal genom düzenlemeleri yapabilmek ve seçilmiş dodo özelliklerini taşıyan gelecek kuşaklar üretebilmek açısından gerekli olduğunu belirtti. Şirket ayrıca mevcut kromozom düzeyindeki birleştirmeyi geliştirmek için uçtan uca bir Nikobar güvercini genomu hazırlıyor. Kapsamı ve eksiksizliği artırmak amacıyla, Rodrigues soliterinden elde edilen ve artık erişilebilir olan dizi verilerini geliştirilmiş referans genomla yeniden eşleştirmeyi planlıyor. Rodrigues soliteri, dodonun soyu tükenmiş bir akrabasıdır.

Şirketin bilim insanları, Colossal’ın kültüre alınan hücrelerin bir konak embriyoya entegre olma ve dokularına katkıda bulunma potansiyelini koruduğunu doğruladığını söylediği, kuş embriyonik kök hücrelerine dayalı yeni bir platformla üretilen ilk kimerik tavukları da yumurtadan çıkardı. Kültür sistemi, düzenlenmiş kök hücrelerin fenotip üzerindeki tahmin edilen etkilerini, ilkel eşey hücrelerinde herhangi bir düzenleme yapılmadan önce kimerik güvercinlerde test edebilmek ve böylece bir fenotip tarama platformu oluşturmak amacıyla güvercinlere uyarlanıyor.

Son olarak Colossal, DNA, RNA ve CRISPR gen düzenleme araçlarını gelişmekte olan kuş embriyolarına ulaştırırken geleneksel aktarım yöntemlerine kıyasla embriyo canlılığını artıran bir lipit nanoparçacık aktarım platformu geliştirdiğini bildirdi. Şirketin deneylerinde kemik gelişimini düzenleyen Runx2’nin düzenlenmesi belirgin bir kraniyofasiyal fenotip ortaya çıkardı; sistem kaya güvercini ve ördek embriyolarında kullanıldı. Colossal, bilim insanlarının platformu GenoMorph’un belirlediği düzenleyici elementleri neredeyse gerçek zamanlı olarak doğrulamak için kullandığını, en güçlü adayların daha ileri hassas düzenleme çalışmaları için Nikobar güvercini ilkel eşey hücrelerine aktarılmak üzere tasarlandığını ve platformu açıklayan bir makalenin bioRxiv ön baskı sunucusuna gönderildiğini belirtti.