Thomas Clozel, M.D., cofondateur et PDG d’Owkin – Série d’interviews

Thomas Clozel, M.D. est le cofondateur et PDG d’Owkin, une société biotech d’IA qui révolutionne le secteur de la santé. Fort d’une formation en recherche clinique, Clozel a joué un rôle clé dans la direction d’Owkin depuis sa création en 2016. Sous sa direction, l’entreprise a atteint des jalons importants, notamment en levant des financements substantiels et en nouant des partenariats stratégiques avec de grandes sociétés pharmaceutiques. Il a été professeur adjoint d’onco-hématologie clinique à l’Hopital Henri Mondor à Paris et ancien membre du laboratoire d’oncologie du Dr Ari Melnick à la Weill Cornell Medical College.

Owkin est une société de biotechnologie d’IA qui développe des systèmes d’IA autonomes destinés à accélérer la recherche biomédicale et la découverte de médicaments. Fondée en 2016 par l’oncologue Thomas Clozel et le chercheur en apprentissage automatique Gilles Wainrib, l’entreprise combine des modèles d’IA avancés avec des données patients multimodales, la recherche biologique et l’expertise clinique afin d’aider les équipes pharmaceutiques à mieux comprendre les maladies, identifier des cibles thérapeutiques, découvrir des biomarqueurs et prendre des décisions de R&D plus éclairées. Sa plateforme phare, K Pro, agit comme un scientifique IA capable d’orchestrer des modèles spécialisés et des outils de recherche pour analyser des questions biologiques complexes, Owkin visant en fin de compte ce qu’elle appelle la Biological Artificial SuperIntelligence: un système d’IA auto‑améliorant capable d’exécuter de plus en plus de parties du processus de découverte de médicaments de façon autonome.

Owkin a établi des relations stratégiques avec d’importantes sociétés biopharmaceutiques, dont Sanofi, Bristol Myers Squibb et MSD, et a construit un réseau mondial englobant des chercheurs universitaires, des cliniciens, des partenaires de données patients et des infrastructures de laboratoire.

Votre carrière a couvert l’hématologie clinique, la recherche en oncologie et la biologie computationnelle. Lorsque vous avez cofondé Owkin en 2016, quelles limites avez‑vous constatées dans la recherche médicale conventionnelle qui vous ont convaincu que l’IA pouvait aider les scientifiques à comprendre les maladies différemment ?

J’étais oncologue et je voyais des patients de 35 ans atteints de cancer, mais rien dans leurs antécédents n’expliquait pourquoi ils l’avaient, ni pourquoi ils rechutaient. Nous n’avions pas de science adéquate pour l’expliquer — même avec toutes les recherches des cent dernières années. Cela m’a fait réfléchir: la biologie n’est pas un problème à l’échelle humaine. Elle nécessite un raisonnement à travers les échelles, des molécules aux organismes entiers, et simultanément sur de nombreux types de données — des biopsies tissulaires à l’historique de traitement d’un patient. Pour cela, il nous faudrait de l’IA. Et je pensais que les seules données susceptibles de nous rapprocher de cette compréhension chez l’homme étaient les données patients. Ainsi, en 2016, j’ai cofondé Owkin avec Gilles Wainrib, et nous avons commencé par le fédéré learning — une méthode qui permet aux modèles d’IA d’apprendre à partir des données hospitalières sans que ces données ne quittent jamais l’hôpital — afin de libérer ces données et d’obtenir ces réponses.

L’IA générative peut produire un grand nombre d’hypothèses biologiques plausibles. Comment les chercheurs doivent‑ils distinguer une découverte réellement nouvelle d’une corrélation générée par l’IA qui semble convaincante mais qui s’avère finalement fausse ?

Vous devez considérer toutes vos hypothèses comme fausses jusqu’à preuve du contraire. C’est ainsi que cela a été conçu. Je crois que les agents d’IA de pointe — des systèmes d’IA avancés et autonomes —, lorsqu’ils ont accès aux bons outils et aux bonnes données, seront meilleurs pour générer des hypothèses précises que nous ne le sommes aujourd’hui. Chez Owkin, nos modèles classent les hypothèses en fonction de leur probabilité de tenir, sur la base des motifs appris à partir des données.

Mais nous devons encore les tester, d’abord en laboratoire puis lors d’essais cliniques, avant de pouvoir leur accorder une confiance totale. Chez Owkin, nous le faisons grâce à ce que nous appelons notre « lab in the loop » — tester chaque prédiction d’IA sur des échantillons biologiques réels avant de la valider — puis dans les essais cliniques. Ainsi, nous devons toujours tester chaque hypothèse expérimentalement, comme nous l’avons toujours fait. Mais l’IA nous aide à mieux utiliser les ressources en nous orientant vers les voies de test les plus susceptibles de réussir.

K Pro combine pathologie, génomique, biologie spatiale et résultats cliniques. En quoi la mise en commun de ces différents types de données produit‑elle des preuves biologiques plus solides que le recours à un seul jeu de données ou à une seule modalité ?

Nous essayons de voir l’ensemble du tableau de ce qui a causé la maladie d’une personne. Chacun de ces types de données fournit un instantané d’une partie — mais aucun d’eux ne peut offrir l’explication causale complète.

Si vous pouvez examiner la maladie sous plusieurs angles simultanément, vous vous rapprochez du tableau complet. C’est ce que nous voulons faire à chaque échelle de la biologie — par exemple, relier l’activité génétique à la structure physique des tissus, et relier la biologie sous‑jacente d’un patient (ses gènes et molécules) à ce qui est réellement observé en clinique (images tissulaires, dossiers médicaux, réponses au traitement).

C’est là tout l’intérêt de l’IA: elle peut combiner ces types de données très différents et déceler les motifs sous‑jacents qui se rapprochent du tableau complet — ce qui est extrêmement difficile à faire pour un esprit humain seul.

Owkin décrit les découvertes générées par l’IA comme des hypothèses plutôt que comme des faits. Quelles étapes une hypothèse K Pro doit‑elle franchir avant que votre équipe la considère suffisamment pertinente biologiquement pour influencer une décision de développement de médicament ?

Quatre étapes.

Premièrement, réplication computationnelle: le signal tient‑il lorsqu’il est vérifié sur des ensembles de données patients indépendants, et sur des types de données qui n’ont pas été utilisés pour le générer initialement ? Cette étape est peu coûteuse à exécuter et élimine la majorité des candidats dès le départ.

Deuxièmement, examen mécanistique: existe‑t‑il une explication cohérente et causale — une nouvelle pièce de biologie plausible ? Et les preuves disent‑elles réellement ce que le modèle affirme ? Nous interrogeons les preuves sous‑jacentes, pas seulement la conclusion. C’est à ce stade que les contributions de notre équipe biomédicale d’experts sont essentielles.

Troisièmement, nous la testons en laboratoire. Nous vérifions la prédiction à l’aide de modèles dérivés de patients — y compris des organoïdes (versions miniatures, cultivées en laboratoire, de la tumeur d’un patient) — via des tests de médicaments et des expériences d’édition génétique. C’est l’étape où une corrélation devient une affirmation causale réelle, ou non.

Quatrièmement, les patients. Nous testons actuellement l’OKN4395 — un candidat médicament dont la biologie sous‑jacente a été éclairée par K Pro — dans notre essai clinique INVOKE. Nous utilisons également cet essai pour améliorer notre IA: il recueille des données patients détaillées tout au long du processus, de sorte que nous ne testons pas seulement un médicament, nous testons aussi si le raisonnement du modèle concernant le mécanisme de la maladie et la bonne population de patients était correct.

Owkin teste les prédictions sélectionnées de K Pro dans son laboratoire humide en utilisant des approches telles que les organoïdes dérivés de patients et les perturbations génétiques. Comment ce retour du laboratoire améliore‑t‑il le système, et que se passe‑t‑il lorsque les résultats expérimentaux contredisent la prédiction initiale ?

K Pro prédit une nouvelle biologie, nous concevons l’expérience et la testons à l’aide de modèles de laboratoire dérivés de patients — y compris des organoïdes, des co‑cultures (cultiver différents types cellulaires ensemble pour observer leurs interactions), et des modèles où des gènes spécifiques ont été activés ou désactivés. Les résultats sont ensuite réinjectés dans le système pour l’améliorer. Aujourd’hui, certaines parties de cette boucle sont encore réalisées manuellement ; l’automatisation complète constitue notre prochaine étape.

Nous avons déjà mesuré l’effet de ce retour. Dans une étude que nous avons publiée sur ArXiv (un dépôt de publications scientifiques) cette année, les agents d’IA ayant reçu ce type de rétroaction itérative de laboratoire étaient 166 à 185 % plus performants que la sélection aléatoire pour identifier les gènes qui modifient de façon significative le comportement d’une cellule — le type de gènes à cibler avec un médicament.

Quels indicateurs les sociétés pharmaceutiques devraient‑elles utiliser pour évaluer un scientifique IA ? Le succès doit‑il être mesuré par la précision prédictive, la reproductibilité, le nombre de cibles validées, l’amélioration des décisions d’essais cliniques ou un autre critère ?

Nous pensons que le critère le plus important est la fiabilité. Une IA capable de produire occasionnellement une réponse très précise est intéressante, mais les systèmes d’IA ne deviennent réellement utiles à l’industrie que lorsqu’ils peuvent répondre à la même question de la même manière, de façon fiable, quel que soit le nombre de fois où l’on les interroge.

C’est ce qui fait passer ces systèmes d’une démonstration tape‑à‑l’œil à la base d’un véritable flux de travail. C’est ainsi que nous avons construit K Pro — afin que le raisonnement de l’IA qu’il contient suive le même processus reproductible et transparent à chaque fois qu’il répond à une question.

La reproductibilité scientifique est essentielle dans la recherche de médicaments. Comment K Pro montre‑t‑il aux chercheurs quels ensembles de données, quels flux de travail analytiques et quelles étapes de raisonnement ont contribué à une conclusion afin que ses résultats puissent être examinés de façon indépendante ?

K Pro documente et affiche le processus de raisonnement que l’IA suit pour répondre à chaque requête.

Chaque jeu de données utilisé est identifié par sa source et sa version. Vous pouvez voir le groupe de patients se réduire à chaque étape de filtrage — par exemple, comment quatre mille patients sont devenus trois cents. Chaque outil invoqué est affiché. Chaque « skill » utilisée est affichée. Chaque étape de raisonnement est affichée.

Une « skill » est un flux de travail scientifique qui a été encodé une fois — la séquence d’analyses, les seuils, le raisonnement — que K Pro applique ensuite de façon identique chaque fois que cela est pertinent. Les skills sont particulièrement importants pour la reproductibilité, car ils constituent l’une des manières dont K Pro réduit la variabilité naturelle des systèmes d’IA — la même tâche exécutée deux fois doit donner la même réponse. Nous continuons à développer cela, car la capacité à vérifier le travail d’une IA constitue un avantage clé dans notre secteur.

Owkin développe des agents K Pro sur mesure pour AstraZeneca et Sanofi. Quelles leçons ces collaborations vous ont‑elles apportées concernant l’intégration de scientifiques IA dans les flux de travail pharmaceutiques établis sans affaiblir la supervision humaine, la gouvernance ou la rigueur scientifique ?

Il faut s’adapter aux entreprises pharmaceutiques telles qu’elles sont. Chaque société a une configuration, une histoire et un appétit pour l’adoption de l’IA différents — et au sein de chaque entreprise, les équipes ont des besoins variés.

Notre expérience de travail avec les sociétés pharmaceutiques au cours de presque la dernière décennie montre qu’elles privilégient toujours la supervision et la rigueur, et vous n’entrerez même pas sans satisfaire leurs normes de gouvernance.

Nous avons donc conçu K Pro pour qu’il soit interprétable — c’est‑à‑dire que vous pouvez voir comment il raisonne, quels outils il sélectionne et quelles données il utilise — suffisamment flexible pour fonctionner au sein des systèmes existants d’une entreprise sans qu’elle n’ait à modifier son infrastructure, et capable d’accéder aux données propriétaires exactement là où elles sont déjà stockées, sans jamais les déplacer ou les dupliquer.

Cela contribue grandement à instaurer la confiance nécessaire à l’adoption par les pharmas.

Les données patients multimodales peuvent contenir des biais institutionnels, des annotations incohérentes et des populations sous‑représentées. Comment Owkin empêche‑t‑il que ces limites ne se traduisent en conclusions biologiques trompeuses ou ne restreignent les patients qui pourraient bénéficier d’une découverte ?

Toutes les données comportent une forme de biais, qu’il provienne du laboratoire d’origine ou des patients qu’elles représentent. Notre approche consiste à comprendre nos ensembles de données aussi complètement que possible, afin d’identifier la présence d’un biais et la manière d’en tenir compte.

Nous pouvons le faire parce que nous entretenons des relations solides avec les chercheurs qui ont initialement généré chaque jeu de données, et ils nous aident à l’examiner en profondeur.

Nous sommes convaincus que si un jeu de données pertinent existe, nous pouvons le trouver. Mais s’il y a un vide — par exemple, une population de patients mal représentée dans les données existantes — nous sommes capables de générer nous‑mêmes de nouvelles données selon des normes rigoureuses, en collaboration avec des partenaires académiques, comme nous l’avons fait avec notre jeu de données MOSAIC.

Vous avez décrit l’objectif à long terme d’Owkin comme la Biological Artificial Superintelligence. Quelles capacités distingueraient cela des outils de recherche en IA d’aujourd’hui, et quelles preuves vous convaincraient qu’un système d’IA comprend réellement la biologie plutôt que de simplement identifier des motifs de plus en plus sophistiqués ?

Biological Artificial Superintelligence (BASI) — notre terme désignant un système d’IA capable de proposer de façon autonome une biologie réellement nouvelle et correcte — apparaît lorsqu’un système d’IA commence à suggérer de façon fiable de nouvelles biologies de maladies que la recherche humaine n’a pas encore découverte, et qui s’avèrent ensuite correctes.

Nous construisons cela avec un système qui peut:

• Travailler de façon autonome, affiner ses propres hypothèses sans nécessiter d’intervention humaine à chaque étape, y compris la conception et la réalisation d’expériences dans des laboratoires automatisés
• Raisonner sur la cause et l’effet dans les systèmes biologiques, et pas seulement détecter des corrélations

Quant à savoir si l’IA comprend réellement la biologie, c’est une question philosophique intéressante. À quel moment les représentations internes d’un modèle deviennent‑elles suffisamment complexes pour être considérées comme une véritable compréhension, plutôt que comme un simple appariement de motifs très sophistiqué ? Pour l’instant, je me contenterai qu’elle puisse suggérer de façon fiable une nouvelle biologie qui s’avère vraie.

Merci pour cette excellente interview, les lecteurs qui souhaitent en savoir plus devraient visiter Owkin.