Les horloges protéomiques du vieillissement suivent la réversion de l’âge biologique dans l’essai du rentosertib

Les chercheurs d’Insilico Medicine et un groupe international de collaborateurs académiques ont appliqué six horloges protéomiques du vieillissement développées indépendamment à des échantillons sanguins d’un essai de phase IIa du médicament conçu par IA, le rentosertib, constatant que les six modèles prédisaient de façon cohérente un âge biologique plus bas chez les patients traités. L’étude, publiée le 7 septembre 2026 dans Nature Biotechnology, constitue la première comparaison clinique directe de plusieurs horloges protéomiques du vieillissement dans une intervention médicamenteuse, selon ses auteurs.

L’analyse s’est appuyée sur des données du protéome sérique provenant d’un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de phase IIa du rentosertib chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF), mené sur plusieurs sites en Chine en 2023 et 2024. Le rentosertib est un inhibiteur de petite molécule du TNIK, cible identifiée par Insilico grâce à sa plateforme d’IA PandaOmics comme un gène impliqué dans six caractéristiques du vieillissement, et la molécule elle‑même a été générée via la plateforme de chimie générative Chemistry42 de l’entreprise. Parmi les participants à l’essai, 42 ont consenti à un profilage protéomique longitudinal au départ, à la semaine 2, à la semaine 4 et à la semaine 12, couvrant 2 841 protéines mesurées avec le panel Olink Explore 3072. La cohorte avait un âge moyen de 67,1 ans.

Six horloges, une direction cohérente

Les six horloges — ProtAge, deux variantes d’OrganAge entraînées sur l’âge chronologique et le risque de mortalité, PAC, ipfP3GPT et PAOPAC — ont été développées par différents groupes utilisant diverses méthodes, du machine learning classique au deep learning, et entraînées à prédire soit l’âge chronologique soit le risque de mortalité. Malgré ces différences, chaque horloge a enregistré une réduction de l’âge biologique prédit dans les bras de traitement par rapport au placebo sur la période de 12 semaines.

Comparer chaque bras de traitement au placebo sur les six horloges et aux trois points temporels post‑baseline a généré 54 comparaisons statistiques, dont 21 étaient significatives, concentrées à la semaine 4. Le schéma de 30 mg deux fois par jour a produit l’accord transversal le plus large entre les horloges, enregistrant des réductions significatives tant sur les horloges entraînées sur l’âge chronologique que sur celles basées sur la mortalité, avec des diminutions de l’âge biologique de l’ordre de 2,7 à 3,5 ans à la semaine 4 sur les quatre horloges chronologiques du bras de 60 mg une fois par jour, et les horloges d’organes basées sur la mortalité montrant des déplacements plus importants dans certains bras. L’effet s’est stabilisé à la semaine 12, un schéma que les auteurs estiment mériter une investigation supplémentaire.

Séparer les effets du vieillissement de l’amélioration pulmonaire

Un défi central, écrivent les auteurs, est que les horloges protéomiques seules ne peuvent pas distinguer un véritable effet modulateur du vieillissement des conséquences en aval du traitement d’une maladie pulmonaire fibrotique. L’équipe a abordé cette question indirectement à travers plusieurs analyses complémentaires.

Premièrement, le schéma produisant la plus grande amélioration de la capacité vitale forcée, la mesure standard de la fonction pulmonaire, était de 60 mg une fois par jour — pourtant ce schéma a montré une réponse des horloges du vieillissement moins cohérente que le régime de 30 mg deux fois par jour, et une analyse de régression a trouvé que le changement de fonction pulmonaire expliquait une variance minimale du changement d’âge biologique sur les six horloges. Deuxièmement, les chercheurs ont comparé les changements protéiques induits par le traitement aux trajectoires protéiques associées à l’âge chez 55 319 participants du UK Biobank : le régime de 30 mg deux fois par jour a inversé de façon significative les trajectoires protéomiques liées à l’âge, tandis que les protéomes des patients sous placebo dérivaient dans la direction du vieillissement normal. Troisièmement, l’analyse d’enrichissement de jeux de gènes a montré que les patients traités régulaient à la baisse des signatures protéiques associées à la sénescence, alors que le groupe placebo les augmentait : un schéma que les auteurs décrivent comme cohérent avec un effet sénomorphe, dans lequel un médicament supprime les sécrétions nocives des cellules sénescentes sans les éliminer. Sept protéines, dont EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 et SPP1, ont été régulées à la baisse dans chaque bras traité.

Les auteurs reconnaissent que le désentrelacement complet des effets du vieillissement et de la maladie n’est pas réalisable au sein d’une cohorte de FPI et nécessiterait de valider le médicament ou son mécanisme chez des volontaires sains. Ils soulignent également des limites, notamment la taille d’échantillon modeste, la fenêtre d’observation de 12 semaines, et la dépendance à des approches computationnelles sans modalités omiques complémentaires.

Un cadre pour les essais à double objectif

Au‑delà des résultats sur le rentosertib, l’article propose un cadre progressif pour intégrer des critères géroscientifiques dans les essais cliniques classiques : collecter prospectivement des biomarqueurs de vieillissement et de sénescence comme critères exploratoires, reproduire les effets dans des populations non‑FPI liées à l’âge, et finalement poursuivre la qualification des biomarqueurs dans le cadre du Biomarker Qualification Program de la FDA et du cadre FDA–NIH BEST. Les auteurs opposent cette voie au parcours de plusieurs décennies suivi par des médicaments approuvés tels que le rapamycine et le metformine, qui ont ensuite été évalués comme candidats géroprotecteurs.

Toutes les données protéomiques de l’étude ont été déposées auprès du China National Center for Bioinformation sous l’accession OMIX008341, et le pipeline d’analyse a été publié en tant que bibliothèque Python open‑source sur GitHub. Le rentosertib, que Insilico décrit comme le premier candidat médicament possédant à la fois une cible découverte par IA et une molécule conçue par IA, est passé à un essai de phase III dans la FPI. Le premier auteur Alex Zhavoronkov, fondateur et co‑PDG d’Insilico, doit présenter les résultats lors de la conférence Nature « Redefining Healthcare in the Age of AI » à l’Université de la Sorbonne à Paris le 8 septembre 2026, selon l’entreprise.