Ro'ee Gilron, PhD, capo neuroscienziato presso Rune Labs – Serie di interviste

Ro'ee Gilron, PhD, è il capo neuroscienziato di Laboratori di rune, una società di software e analisi dei dati per la neurologia di precisione, che supporta l'erogazione delle cure e lo sviluppo della terapia. StrivePD è l'ecosistema di erogazione dell'assistenza dell'azienda per il morbo di Parkinson, che consente a pazienti e medici di gestire meglio il morbo di Parkinson fornendo accesso a dashboard curati che riassumono una serie di fonti di dati sui pazienti e collegando i pazienti agli studi clinici. Per lo sviluppo di terapie, le aziende biofarmaceutiche e di dispositivi medici sfruttano la tecnologia di Rune, la rete di medici e pazienti coinvolti e ampi set di dati longitudinali del mondo reale per accelerare i programmi di sviluppo. La società ha ricevuto il sostegno finanziario di importanti investitori come Eclipse Ventures, DigiTx, TruVenturo e Moment Ventures.

Cosa ti ha attratto inizialmente nel campo delle neuroscienze?

Mi sono innamorato del campo delle neuroscienze traslazionali dopo la mia esperienza di ricerca lavorando con pazienti epilettici nell'Unità di monitoraggio dell'epilessia (EMU). Nel corso degli anni è stato svolto molto lavoro con questi pazienti, che ha portato a sorprendenti scoperte nel linguaggio, nella vista e nel controllo motorio, l'area in cui mi sono concentrato all'epoca. Dopo aver svolto ricerche di base per il mio lavoro di laurea, volevo avere la possibilità di lavorare con i pazienti in modo specifico sulle malattie di cui soffrono. Questo mi ha motivato ad applicare ciò che ho imparato alla scuola di specializzazione sul controllo motorio e l'ingegneria nel lavorare con i pazienti affetti da Parkinson con dispositivi di stimolazione cerebrale profonda.

Potresti discutere alcuni dei tuoi primi lavori con i dispositivi di stimolazione cerebrale profonda (DBS)?

Nell'ultimo decennio della mia carriera, ho avuto la fortuna di trovarmi nel posto giusto al momento giusto. Sono entrato a far parte del laboratorio di Philip Starr, un neurochirurgo presso l'UCSF Health, e all'epoca lavorava con dispositivi DBS sperimentali. Il laboratorio stava lavorando per ottenere un'esenzione per dispositivi sperimentali (IDE) per raccogliere i dati necessari richiesti per supportare una domanda di approvazione pre-commercializzazione con un gruppo selezionato di pazienti e medici che cercavano di sviluppare terapie di nuova generazione con DBS.

Una componente entusiasmante di questo lavoro sono state le nuove capacità dei dispositivi che venivano sviluppati all'epoca. C'è un dispositivo di stimolazione cerebrale che abbiamo lavorato per sviluppare dall'inizio alla fine che ha comportato la progettazione dell'interfaccia, il lavoro con il dispositivo e la sua programmazione.

Rune Labs si descrive come un'azienda di software e analisi dei dati per la neurologia di precisione. Potrebbe definire cos'è la neurologia di precisione?

Stiamo prendendo il playbook dalla ricerca sul cancro negli ultimi 10 anni. Pensavamo che uno studio fallisse perché solo il 5% dei pazienti ha risposto. Ora ci rendiamo conto che se prendi tutti quei dati e li aggreghi tra tutti i diversi tipi di cancro, sequenzi i genomi dei tumori e prendi i "fallimenti" percepiti, hai una terapia molto più personalizzata da fornire a questi pazienti. Ora, non stai curando un malato di cancro al seno, ma stai trattando un tipo molto specifico di tumore che è stato sequenziato da un malato di cancro. I trattamenti sono incredibilmente personalizzati. Questa rivoluzione nel cancro ha avuto un impatto importante sui tassi di sopravvivenza dei pazienti e ora stiamo cercando di imparare da quell'esperienza.

In neurologia, siamo ancora bloccati, in una certa misura, con i modi di valutare alcuni disturbi che esistono da un secolo. Stiamo cercando di inaugurare un futuro in cui tutti questi dispositivi incredibilmente sofisticati siano legati a un orologio da polso e abbinati a smartphone, raccogliendo informazioni dettagliate sui pazienti per aiutare loro e i loro medici a prendere decisioni migliori sulla loro terapia. Vogliamo utilizzare questi dati come base per sviluppare nuove terapie neurologiche e portarle sul mercato.

Ci sono state pochissime scoperte nel morbo di Parkinson negli ultimi dieci anni, perché è una malattia così difficile da affrontare?

È multifattoriale nella malattia di Parkinson. Non abbiamo l'obiettivo perfetto e la maggior parte delle terapie che abbiamo oggi non stanno cambiando il corso della malattia, trattando solo i sintomi, inclusa la DBS. È difficile sviluppare nuovi farmaci. Il morbo di Parkinson e molti altri disturbi si sviluppano in un periodo prima ancora che i sintomi si manifestino. Puoi vivere molto a lungo con la malattia stabile, rendendo difficile valutare l'efficacia di nuovi farmaci in modo tradizionale. I metodi per misurare il beneficio clinico, come i questionari, non sono sempre in grado di catturare con precisione l'impatto, soprattutto con la diversità dei sintomi della malattia in una sperimentazione di 500 pazienti. C'è un numero molto limitato di molecole da poter testare.

Tuttavia, c'è una teoria secondo cui se avessi un modo molto più profondo per fenotipizzare i pazienti e seguirli per raccogliere maggiori dettagli nel tempo, potresti essere in grado di osservare un effetto che non avresti potuto vedere in precedenza. Ciò potrebbe richiedere un periodo di tempo più breve come settimane o mesi, accelerato grazie ai dati raccolti da dispositivi indossabili come l'Apple Watch.

Che tipo di dati sta raccogliendo Rune Labs da dispositivi indossabili come l'Apple Watch a sofisticati impianti cerebrali profondi che possono accelerare lo sviluppo di terapie per il Parkinson?

Con l'Apple Watch, abbiamo l'autorizzazione 510(k) della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per misurare i tremori e la discinesia di un paziente minuto per minuto. Abbiamo lavorato insieme ad Apple su questa tecnologia, che ci consente di concentrarci maggiormente sui pazienti ogni giorno, settimana e mese. Questo non è possibile quando si guarda solo al punteggio clinico di un paziente. Con l'Apple Watch, possiamo raccogliere una vasta gamma di dati che ci consentono di effettuare annotazioni fenotipiche approfondite. Oltre a queste risposte convalidate, raccoglie anche vaste informazioni sul paziente. Ciò può includere modelli della loro mobilità dal conteggio dei passi alla lunghezza del passo, ad altre metriche convalidate come il doppio tempo di supporto o il camminare in simmetria, che si riferiscono alla probabilità di caduta del paziente – una grande preoccupazione per i malati di Parkinson e un grande contributo alla disabilità. Stiamo anche monitorando l'attività del sonno e l'esercizio fisico, che gli studi hanno dimostrato essere utili. L'esercizio fisico è una delle uniche cose utili per i sintomi del Parkinson per lunghi periodi di tempo.

Inoltre, stiamo utilizzando questi dati per aiutare i pazienti fenotipici con dispositivi DBS in un sottogruppo di pazienti con Parkinson più avanzato. Per questo, utilizziamo dispositivi fabbricati da Medtronic in grado di rilevare l'attività cerebrale. Stiamo monitorando molte informazioni sull'elettrofisiologia dei pazienti che provengono dal profondo di questi nuclei che producono reti patologiche nei pazienti. Questo approccio ci permette di caratterizzare i pazienti in un modo non possibile prima.

In che modo questi dati aiutano Rune Labs a offrire terapie predittive personalizzate?

Ci stiamo arrivando da un approccio incentrato sul paziente. In questo momento, comunicare tutte le opzioni disponibili a una persona con Parkinson può essere difficile, poiché i medici devono selezionare molte di queste terapie per i loro pazienti. Una delle cose in cui pensiamo che dati migliori potrebbero essere d'aiuto sono le previsioni migliorate, come raccomandare a un paziente di ricevere un dispositivo DBS perché ha sperimentato molte fluttuazioni motorie con i farmaci orali. Possiamo aiutare a consentire al paziente di avere quella conversazione con il proprio medico. Un altro esempio è che se un medico può vedere dai dati che il suo paziente ha avuto molta discinesia, può raccomandare di cambiare la formulazione del farmaco. Ci sono molti nuovi farmaci e dispositivi sul mercato e vogliamo consentire ai pazienti di esplorare tutte le opzioni.

Inoltre, lavoriamo con produttori di dispositivi come Medtronic che potenzialmente in futuro possono offrire suggerimenti in tempo reale ai pazienti, come particolari farmaci o se la modalità inalata o iniettata è più adatta a loro.

Un'altra cosa su cui stiamo lavorando nello spazio dei dispositivi DBS è riuscire a prendere i dati sugli esiti di un paziente, come i suoi sintomi, e combinarli con i dati elettrofisiologici che vengono raccolti dal loro cervello. Mettere insieme questi due tipi di dati per ottenere una raccomandazione su come stimolare efficacemente il cervello di un paziente può, in futuro, essere integrato negli studi clinici. Ci sono già alcuni esempi di ciò che è stato fatto che hanno aiutato a identificare i biomarcatori per la progressione della malattia di Parkinson.

Con tutti i dati raccolti, Rune Labs è stato in grado di identificare i biomarcatori per la progressione della malattia di Parkinson?

Penso che abbiamo alcuni indizi iniziali che sono molto promettenti in termini di biomarcatori. I dati pubblicati mostrano che ci sono alcune caratteristiche che contribuiscono a un aumento del rischio e a una progressione più rapida della malattia, come le anomalie del sonno o i problemi cognitivi. La piattaforma che abbiamo può misurare questi sintomi. La cosa eccitante di questo è il potenziale che ha per avere un impatto positivo sui pazienti. I pazienti indossano questi dispositivi e catturano questi schemi per lunghi periodi di tempo, il che è necessario per sviluppare biomarcatori dato che la durata di questa malattia è misurata in decenni.

Rune Labs ha anche lavorato su uno stimolatore del midollo spinale per aiutare i pazienti affetti da sclerosi multipla, potresti discutere un po' della scienza alla base di questo?

La sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa e, come il Parkinson, oggi non esiste una cura, ma esistono farmaci e terapie modificanti la malattia che aiutano i pazienti ad alleviare i loro sintomi. Questi farmaci riducono essenzialmente il sistema immunitario iperreattivo che induce il corpo ad attaccare se stesso nella SM. A Rune, stiamo studiando un nuovo trattamento per la SM che utilizzerebbe un dispositivo di stimolazione del midollo spinale per aiutare a gestire il dolore neuropatico associato alla SM. La particolarità di questo approccio è che, come per il morbo di Parkinson, è possibile utilizzare questo dispositivo per accedere al sistema nervoso.

Un obiettivo in neurologia è progettare un impianto cerebrale adattivo in grado di rispondere in tempo reale alle onde cerebrali per curare dozzine di malattie. Quali sono alcune delle sfide principali alla base della costruzione di questo? 

Ci sono molte sfide fondamentali dietro la creazione di un dispositivo DBS adattivo (aDBS). La sfida principale è registrare e stimolare lo stesso target. Esistono diversi fattori che possono influire sulla fedeltà del segnale e persino impedire l'uso di un dispositivo in alcuni pazienti. Uno studio recente ha rilevato che l'utilizzo di un generatore di impulsi impiantabile (IPG) nel torace destro a una distanza dal dipolo elettrico del cuore può mitigare la contaminazione dell'elettrocardiogramma (ECG) e quindi ridurre la probabilità di artefatti ECG nei contatti di rilevamento disponibili. Insieme agli artefatti dell'ECG, si può osservare che il movimento del cavo dell'elettrodo DBS causa grandi transitori nei segnali cerebrali. Entrambi gli artefatti di cui sopra contaminano ampie bande dello spettro di frequenza e quindi potenzialmente impediscono alle politiche di controllo basate sulla soglia di reagire efficacemente al biomarcatore bersaglio e portare a un aumento o diminuzione incontrollata della stimolazione.

Lo sviluppo di sistemi aDBS clinicamente sostenibili porterà nuove sfide di natura tecnica, inclusa l'interazione senza artefatti con l'attività cerebrale. Molte di queste sfide potrebbero essere affrontate associando ulteriori dispositivi esterni wireless agli impianti per supportare il tracciamento fisiologico e comportamentale, aumentando al contempo la precisione delle strategie di controllo su misura per il paziente.

Grazie per l'ottima intervista, i lettori che desiderano saperne di più dovrebbero visitare Laboratori di rune.